伴随年龄增长的定向脑功能障碍会对认知和智力能力产生严重影响，相当一部分老年人经历严重的认知下降，对功能性活动产生负面影响，这些人符合痴呆的临床诊断，通常归因于阿尔兹海默症（AD）。结构神经影像，包括MRI，对我们老化过程中正常或疾病相关认知改变的潜在形态学或病理相关变化的理解做出了显著的贡献。脑白质高信号（WMH），在T2加权MRI上表现为散在分布的高信号，是老年人最常见的结构神经影像学表现。近年来，WMH已成为与认知功能下降强有力的相关因素。研究表明，分布于前脑区WMH与老化过程中执行功能下降相关，而分布于后部脑区WMH在AD中更为常见。尽管流行病学、观察性和病理学研究表明，WMH可能来源于缺血，由持续或间断性的灌注不足引起，但有新的证据表明，它们也可能反映淀粉样蛋白在血管沉积，特别是当它们分布在后部脑区并存在于AD患者时。文献的研究结果强调了脑小血管疾病对AD发病机制的潜在贡献，并提出了一种机制上的相互作用，但未来需要使用多种成像方式进行纵向研究，以充分了解WMH在AD中的复杂作用。本文发表在Dialogues inClinical Neuroscience杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
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前言
老化是大多数生物系统不可避免的衰退，最具破坏性的可能是伴随老化而来的定向脑功能障碍，以及它对认知和智力的负面影响。总的来说，个体的认知老化存在异质性。有些人的认知能力会突然全面下降，而有些人的认知能力会在某些认知领域出现更微妙的下降轨迹，而其他领域的认知能力会保持甚至改善。从分类的角度来看，当老化相关认知功能下降到足以影响功能性活动时，将这种综合征定义为“痴呆”，并确定其病因。迄今为止，AD是痴呆症最常见的诊断原因。其他常见的诊断原因包括脑血管疾病引起的痴呆（即“血管性痴呆”）和路易体痴呆。轻度认知障碍（MCI）的概念在20世纪90年代首次流行起来，用来针对那些有一定程度认知衰退，但不足以影响功能活动，但满足痴呆正式标准的老年人。轻度认知损伤及其变异常通常被认为是正常认知功能与痴呆之间的“过渡状态”。因此，认知老化可以被描述为由跨领域或类别的异质性轨迹组成，包括“正常”、“MCI”及“痴呆”。
AD的临床诊断主要通过分析患者的神经心理特征和病史，并排除其他潜在的原因痴呆。在临床神经科学中，我们对年龄相关认知综合征的分类系统的依赖表明，至少一定程度表明，存在单一的疾病或病理可以解释临床或认知表现。事实上，从病理学上角度，AD是由淀粉样斑块和神经纤维缠结的存在所定义的，它们出现在海马并扩散到前后皮质。然而，越来越多的证据表明，除了定义该疾病的病理特征外，与认知老化不良相关的因素(在未表现痴呆的情况下)可能在AD的发病和进展中发挥主要作用。在这些因素中，排在首位的是脑小血管疾病及其可改变的危险因素。例如，流行病学研究证实，高血压、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖/超重和高脂血症会增加AD的风险。
认知老化的神经影像研究
虽然相关流行病学研究在识别老化或AD认知功能减退发挥重要作用，但对于涉及因果关系的疾病病理机制信息很少。在过去三十年，生物医学工程领域为临床神经科学提供了强大的神经成像设备，用于直接研究在体老化大脑的形态和功能特性。随着硬件、软件和概念性统计方法的不断发展，为神经成像数据的获取、可视化和分析方面的进展继续迅速发展做出了巨大的科学贡献。特别是结构磁共振成像(dMRI)可用于检查宏观结构变化-反映体积差异性、脑实质萎缩或直接病理(如大血管梗死、肿瘤)；或者微结构改变-纤维束完整性及由于髓鞘相关的细微变化而改变的病理。一些研究强调了总体结构或体积变化在认知老化和痴呆中的重要性。脑小血管疾病，即脑白质高信号(WMH)，已经成为认知衰老的一个特别强的相关因素，也是本文讨论的重点。
脑白质高信号的特征与量化
WMH有时被称为脑白质疏松或脑白质病，表现为T2高信号。大量临床和老化研究中对WMH进行了丰富研究，并存在较多争议，一部分认为WMH是偶然的无临床意义，一部分认为WMH是认知、运动和情绪功能障碍的主要来源。最初，WMH被描述为“不明原因亮点（unidentifiable bright objects）”，放射医师混淆其为人工来源或者老化伴随产物。实际上，年龄与WMH严重程度的相关性最强，大多数老年人均存在WMH负担。图1展示了典型广泛分布WMH，图2为2例老年人，一例为轻度WMH，一例是更为严重WMH。WMH通常出现在侧脑室周围的白质(如：“室周”WMH)，向深部白质和灰质核团深入(即“深部”WMH)，或作为皮层深部组织中有边界的点状球体。值得注意的是，点状WMH常孤立出现在MRI轴位面，但在三维重建中，通常在同侧侧脑室同一主干分布。
图1. 轴向T2 FLAIR图像典型的WMH分布(左)，并用强度阈值标记(右)。
图2. 高分辨率T1 WMH重叠图三维重建；左侧患者室周WMH分布较轻；右侧患者的WMH分布更为广泛，延伸至皮层深部。
老年人脑白质高信号严重程度的最优表征一直备受争议。部分研究人员认为室周WMH在临床中不如深部WMH重要。部分研究人员强调了WMH区域及分布的重要性。这些特征反映在许多视觉评分量表中，例如Scheltens量表，评估WMH的严重程度和分布的常用方法。本实验室开发了一种局部WMH严重程度分析的定量方法。简单地说，通过考虑每个被试FLAIR图像的体素强度分布，将高斯曲线拟合到每个大脑半球，并推导出每个半球的均值和标准差，WMH种子点被定义为高于或等于平均值2.5倍标准差。左边和右边的种子点被合并，然后每个种子点被传递到一个基于平均强度的局部生长算法。该算法使用种子点体素强度作为其起始平均值，并应用10点连接方案(x-y平面，1个在z平面上，1个在z轴下)，搜索并标记落在种子均值5%以内的体素。相邻体素信号下降低于5%被添加到图像中，并创建一个新的平均值。该过程不断迭代，直到所有种子都包含在最终的WMH图像中。标记为WMH的体素数量乘以体素维度得到WMH总体积。通过对每张图像进行空间标准化至解剖图谱，可得到主要解剖脑叶、基底节区及小脑WMH体积。图3展示了FLAIR图像三个正交视图，其中标记WMH并进行局部分割。此外，通过对侧脑室分割（图4），可以计算每个体素至侧脑室壁的三维距离。因此，该定量处理方法可以用来导出WMH的总体积、局部WMH体积，以及室周和深部WMH体积。
图3. 一个被试的局部WMH。
左上角：T2 FLAIR原始图像。右上和下排:WMH标记，颜色越亮表示体素信号强度越高。
颜色对应大脑各叶(绿色：额叶，棕色：顶叶，深绿色：颞叶，蓝色：枕叶，淡紫色：小脑)。
图4. 高分辨率T1加权解剖扫描的轴向和矢状正交图像，叠加脑室分割(红色)。通过分割侧脑室，能够计算出每个WMH体素与室壁的距离。
WMH相关因素
尽管WMH在老年人中普遍存在，但他们存在一种独特的放射现象，当粗略检查WMH下的脑区域，并无明显色素沉着异常。我们目前对WMH的性质、临床重要性和认知影响的理解来自于对临床和流行病学样本进行的大量临床病理相关性和观察性研究。目前流行的观点是WMH是慢性灌注不足引起的缺血性损伤导致的小血管疾病的标志物。WMH往往易发生在“分水岭”的区域，延伸到侧脑室壁外。事实上，大多数缺血的主要危险因素已被证明与WMH分布的严重程度有关。缺血性起源的进一步证据来自于死后对WMH的组织的病理检查。最易发展为WMH的区域主要接受来自室管膜下动脉发出的穿通动脉。这些血管的侧支吻合口相对较少，易受到系统灌注不足的损伤。临床病理相关研究表明，平滑的室周WMH与室管膜下胶质增生和室管膜内衬破坏有关，而深部点状WMH或不规则形状的室管WMH与继发于缺血性/动脉硬化改变的纤维破坏有关。一般来说，WMH与胶质细胞增生和髓鞘或轴突丢失，局部脑实质稀薄有关。
通过结合结构神经影响数据和脑血流测量，如动脉自旋标记(ASL)，研究显示FLAIR图像上的WMH区域与正常表现的白质和灰质相比，血流减少。该发现补充了近期一项观察性研究，健康老年人WMH空间分布频率在正常灌注值较低的区域更高。研究还表明，在非痴呆老年人的流行病学队列中，WMH与实际年龄和血管危险因素相关，其中3年期间绝对血压和血压波动最高的老年人中WMH最严重。这些观察结果进一步支持灌注减少和大脑自我调节受损会增加WMH发展的风险。
WMH在认知老化中的作用
随着年龄的增长，WMH的严重程度和变异性不断增加，因此应持续对其临床或认知相关性的关注。大多数关于WMH负担的认知相关研究都是在非痴呆老年人中进行的横断面分析，很少考虑到局部特异性。基于这类研究，最新证据表明WMH的严重程度或数量增加是典型正常老化的认知能力下降的一个来源。关于老化过程中WMH与早期认知相关性，一项定量综述表明，WMH的程度尤其与执行功能和处理速度任务的较差表现有关，但与流体或固定智力或精细运动功能无关。该结果与最近的一项定量荟萃分析一致，该分析还表明，健康老年人和有心血管疾病史的个体，WMH负担的严重程度与执行功能的快速任务表现较差有关。
WMH可能通过破坏脑内连接，影响有效的神经元交流。从而影响认知功能。因此，这些病灶分布的局部特异性可能与独特的认知功能相关。前额叶皮层及其广泛的皮质-皮质和皮质-皮质下连接被认为在执行功能中发挥着重要作用，这些区域的损伤可能是老年人执行功能下降的主要原因。事实上，与年龄相关的执行功能变化似乎部分由分布在额叶区的WMH负担增加所介导，老年人前额叶区域WMH对该区域功能活动有负面影响。尽管横断面观察了额叶WMH与执行功能之间的关系，但很少有研究探讨认知正常老年人WMH的纵向进展及其相关变化。研究发现，在4- 5年的时间内，整体WMH的增加，而不是腔隙性梗死，与执行能力和速度的减低有关。综上所述，研究结果证实了WMH在正常衰老中十分常见，进展显著，且这种进展，特别是在前部脑区，可能部分解释了典型的与年龄相关的执行功能下降。
WMH在AD（阿兹海默）中的作用
目前，关于WMH是否在AD的表现及其发病机制中发挥作用的问题已提出。相较于非痴呆患者，WMH在AD患者中更为普遍与严重，但在人口统计学上与老年人相似。对WMH分布研究发现，WMH累及后部脑区越多，包括后侧脑室旁，后部胼胝体，尾侧累积越多，认知障碍越严重。AD中WMH分布最严重的区域，与AD病理分布及代谢功能障碍区域一致。在基于社区研究中发现WMH负荷与遗忘型MCI的诊断存在选择性相关，即相关性存在于具有发展为AD最高风险因素被试而非非遗忘型型MCI。对区域分布的初步研究表明，顶叶WMH负荷对于区分遗忘型MCI、非遗忘型MCI和对照组的效果最好，进一步提示WMH分布于后部脑区可能为AD特异性或与AD病理相关。
评估某一时刻的神经影像学数据是否对未来AD的临床病程或进展具有预后价值仍然是一个重要的问题。无痴呆的老年人其WMH负荷增加是发展为MCI与AD的高危风险因素。研究试图测量基线WMH严重程度及整体脑萎缩程度，作为整体疾病负荷，以探索是否可预测AD患者未来认知功能下降。采用一系列广义估计方程模型证实基线萎缩程度、WMH严重程度及其交互可预测认知衰退的速度。也就是说，基线脑萎缩和基线WMH的严重程度越高，AD患者认知能力下降的速度越快，这两个变量的相互作用表明脑血管疾病与总体疾病负担之间存在协同作用。这些发现与其他研究结果一致，表明萎缩程度的升高和WMH负担的增加与AD的相关性比单独的任何一种测量方法都要高。然而，结论存在争议，有部分研究发现WMH总负担基线测量的变异性可预测未来从认知正常或轻度MCI向AD的转化。
血管危险因素、脑灌注异常、WMH负荷增加与AD的相关性提示血管疾病在AD发病中起重要作用。血管疾病可能增加风险或降低疾病表现的临床阈值，即使没有机制联系，但可能存在机制相关。目前关于AD发病机制假说主要为脑实质Aβ蛋白的异常沉积，研究发现，血浆Aβ42水平增高且随时间减低可增加AD的发展风险，可能反映了脑内老年斑的Aβ肽的沉积及寡聚。然而，最近的文献表明，Aβ在血管的沉积，主要包括Aβ40，可能是本病的主要病理特征。例如，体外研究发现，AD患者血管腔隙在白质而非灰质的严重程度与频率更大，并与皮层及相关动脉Aβ沉积数量相关。由于血管Aβ可能干扰血管壁功能，不能有效将沉积的Aβ肽通过血管周围间隙进入大脑脉管系统，AD患者白质所含可溶Aβ4倍于对照组，AD患者WMH负担的增加可能在一定程度上反映了血管Aβ的病理积累。在鹿特丹队列中APOE E4等位基因携带者，AD及MCI患者中，血浆Aβ40浓度与WMH负荷相关。这类横断面研究为循环系统Aβ40的增加可能导致白质微血管损伤，或微血管白质疾病的积累导致大脑Aβ40释放到血浆中提供了证据。纵向研究对于确定血浆Aβ40升高是脑血管疾病的生物标志物还是脑血管疾病发展的危险因素至关重要。
直接检验中枢沉积的Aβ和脑血管病之间的关联可为WMH或脑血管病和AD病理之间的联系提供了方法，目前存在两类研究已经开始精确地解决这个问题。首先，尸检发现绝大多数AD患者存在脑淀粉样血管病变(CAA)。脑淀粉样血管病变反映Aβ在脑小动脉内沉积，表现为脑内微出血，T2*加权梯度回声MRI可观察到。重要的是，WMH在微出血或临床CAA患者中更频繁，临床CAA患者WMH呈进行性增加，提示CAA可能引起进行性脑白质改变。近期一份报告指出92%AD患者微出血呈脑叶分布，并主要分布于后部。AD患者微出血的存在及频率可预测顶枕叶分布的WMH的严重程度，考虑到WMH、微出血及AD病理分布的一致性，AD中WMH倾向于后部分布特征可能反映CAA的特异性分布，但是未来研究需要进一步验证该特异性。
其次，神经影像学中最令人兴奋的发展之一是使用碳11标记的亲脂性硫黄素- t衍生物(称为“匹兹堡化合物”或者简称为“PIB”)标记体内中枢淀粉样沉积的能力。PIB甚至可在非痴呆个体中检测淀粉样病变，且与脑脊液中的Aβ42水平相关。近期两篇研究证实，PIB可靠地标记Aβ的血管沉积，并能将临床诊断为脑淀粉样血管病变患者与AD患者区分开来。因此，虽然上述综述的研究结果表明WMH纯粹是由全身或可变的灌注不足引起的缺血性病灶，但多模态神经影像学和病理检查提示其异质性更大，可能存在AD患者及AD风险的个体后部皮层分布淀粉源性的WMH。这些研究强调了脑实质和血管β淀粉样蛋白在AD发病机制中的潜在重要性，并提示二者在机制上存在联系。沿着这条研究路线，在AD患者和非AD患者中，确定局部WMH分布、脑微出血及PIB摄取的关联至关重要，未来的研究应该在以社区为基础的大样本人群中开展这方面的工作。
脑白质高信号的研究现状与未来发展方向
老化和痴呆的结构神经影像学研究强调了WMH在正常年龄相关的认知下降和AD中的重要性。目前普遍认为WMH是灌注异常继发的缺血性脑小血管病。最近的研究表明，WMH参与了AD的表现和发病机制，并指出了潜在的淀粉样蛋白来源，特别是当WMH分布在后部皮层时。关于AD背景下的脑血管疾病存在一致性发现并提出了几种可能的病因。首先，AD患者中存在脑小血管疾病是常态，而不是例外；其次，AD和脑小血管疾病共存患者相较于仅有其一的患者具有更严重的认知障碍，不同脑成像标记物似乎相互作用，影响认知纵向过程；第三，脑血管病与AD有共同的危险因素。从病因学角度，AD与脑血管疾病可能是独立的，但有共同的危险因素。同样，脑血管疾病可能是降低AD临床表现阈值或独立导致认知功能障碍的一种独立病理类型。另一方面，脑血管疾病可能是AD发生发展的因果途径，或与AD病理发生协同作用。这些可能性并非相互排斥，但考虑到危险因素的重叠，AD中脑血管疾病的流行，β淀粉样蛋白在血管和脑实质的沉积，以及两者在临床表现上的相互作用，有初步证据表明两者在病因或机制重叠。
很明显，未来的工作应该集中在解开这些病因的可能性，以便更好地为治疗和预防策略提供信息。包括社区样本和结合多模态神经影像模式的纵向研究将有助于建立因果关系。例如，虽然已经观察到WMH负担和AD之间的关联，但问题是WMH的沉积或进展是否导致AD需要进一步解决。同样，随着采集和分析技术的不断发展，研究人员需要跟进并更加精确地回答研究所提出的问题和所研究的神经影像信号的性质。WMH是认知老化相关的重要放射学因素，但最可能代表的是异质性的病理，需要通过先进的成像技术和结合的方法进一步阐明。
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