对大脑的全面了解需要对神经组织的众多尺度和层次进行综合描述。然而，多尺度的大脑建模具有挑战性，部分原因是难以同时从多个尺度和层次获取信息。虽然人们已经对特定微回路在产生宏观大脑活动中的作用有了一些认识，但对发生在一个尺度或水平上的变化如何对其他尺度或水平产生影响仍然知之甚少。最近，解决这一问题的主要努力来自于开发新的网络科学和复杂系统理论。本文从结构-功能、振荡频率和时间演化等方面介绍了多尺度脑组织表征的最新进展，综述了神经元组成高阶组织的物理基础，以及基于多模态网络的脑病理生物标志物的识别，还总结了多层网络理论的最新成果。本文发表在Reviews ofModern Physics杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。思影曾做过多期脑网络及动态脑功能相关文章解读，结合阅读，加深理解，感谢帮转支持（直接点击，即可浏览，加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）：
现代物理评论：大脑网络中的动力学控制
重放，默认模式网络和记忆的级联系统控制网络和hubs
Nature Neuroscience：网络神经科学
PNAS：节食可调节年轻人脑网络的稳定性
网络阈值和加权对结构脑网络的影响
复杂大脑网络的结构和功能
人脑的连接性中心节点促进了人脑网络的模块化
大脑状态的重构与认知行为之间的映射
大脑是一种什么样的网络?
大尺度功能脑组织结构：6个主要原则
脑网络的小世界属性
图论方法在大脑网络中的应用
大脑网络结构、功能和控制的物理学
脑网络研究中的图论指标详解
从宏观尺度脑网络的角度看结构--功能关系
图论在静息态和动态脑连接评估中的应用：构建脑网络的方法
脑网络组织的经济性
儿童神经认知网络的动态功能连接
动态功能连接：前景、问题和解释
Nature reviews Neuroscience：认知加工相关的默认网络
自闭症研究中的默认网络
默认网络：最新的解剖、生理研究及其研究发展过程中的新观点
DMN:大脑的默认网络
脑网络核心节点的发育
抑郁症，神经影像学和连接组学
重度抑郁症多成像中心的泛化脑网络标志物
Biological Psychiatry：精分患者大脑的组织体积变化与脑网络
Neuron：从简单映射到多维网络
脑网络视角下的精神分裂症
基于人脑连接组学将疾病症状映射于脑网络
大脑连接障碍中跨脑疾病的连接图论在识别人脑网络连通性模式中的应用
网络神经科学中模型的性质和使用
动态：
静息态fMRI时变功能连接研究中的问题和争议
动态脑网络与创造力
根据 fMRI 数据估计时变连接模式
自闭症和注意缺陷多动障碍默认模式网络的周期性动态改变
Nature子刊：高功能自闭症患者的大脑网络动态
追踪静息态下的全脑动态连接
人类意识由大脑信号协调的复杂动态模式支持
时空动力学是大脑和思维的“共同货币”吗?
动态功能连接：前景、问题和解释
利用fMRI大脑动力学研究人类的多方面行为和精神疾病
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fMRI数据的时变脑连接
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外部刺激促使不同大脑状态之间的转换
动态功能连接组：最新技术和前景
Nature子刊：叙事理解过程中默认网络的动态重构
不同的丘脑皮层网络动力学与慢性腰痛的病理生理学有关
基于滑动窗口法的相关性能否揭示静息态fMRI中的动态功能连接？
动态功能脑网络状态中的EEG特征
Radiology:认知功能障碍的多发性硬化症患者的fMRI网络动态性减低
大尺度脑活动的动态模型
现代物理评论：大脑网络中的动力学控制
Brain：帕金森患者脑内功能网络连接异常
方法学：TDA：揭示大脑动态组织的新方法
1. 介绍
大脑是一个强大的复杂系统，它展示了大量的涌现现象(注释：涌现是指那些高层次具有而还原到低层次就不复存在的属性、特征、行为和功能)，例如临界性。这些现象涉及多个空间尺度，从分子到整个大脑，并源于多个时间尺度，从亚毫秒到整个生命周期。更广泛地说，水平可以指其他类型的维度或水平，例如不同实验技术(如磁共振成像、电生理学和遗传学)捕获的互补现象学信息或多个拓扑水平上的神经元相互作用(图1)。
图1 多尺度的大脑组织
大脑系统的不同组织形式是多维的。这里说明了三种类型的维度或层次，即时间、空间和拓扑。从上到下，各个组织层次的尺度从微观到宏观。
通过研究组织复杂性和系统各部分之间的关系，对于理解基本神经功能至关重要，并最终治愈大脑疾病。通过建模多尺度的大脑组织是我们这个世纪最重要的挑战之一。旨在重现多尺度大脑行为的大型项目越来越多：人类大脑计划，大脑计划和中国大脑计划。目前还没有一个综合的理论说明如何在多个尺度和层次之间建立桥梁。最近的一些模型提出了在多个尺度内和之间模拟神经活动，并进一步为大脑组织的结构和动力学提供了机制上的见解。
图或网络逐渐成为描述单个尺度或级别的异构连接图的一种方式。根据这个框架，网络的节点对应不同的大脑部位，如神经元、神经元集合，甚至更大的区域，但也对应电子或光学传感器。网络的连接代表了节点之间解剖(结构)的连接或功能(动态)的相互作用。解剖性脑网络通常来源于如弥散张量成像(DTI)。动力脑网络主要来自体内和体外的功能成像，如光学成像、电生理学(脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)等)或功能磁共振成像(fMRI)。
与其他真实的互联系统一样，大脑网络往往在其连接结构的整合和分离之间表现出最佳平衡。这种奇特的结构，也被称为小世界，在拓扑上以节点之间的短路径和丰富的集群连接共存为特征。小世界网络确保节点之间的有效通信，有利于振荡动力学的全脑同步。脑网络还表现出其他重要的拓扑性质，如：中尺度模块化组织，以及在大脑外围远端区域之间传递信息的核心中枢的存在。此外，大脑网络是经济的，因为它们倾向于最小化与存在远程连接相关的能量成本(如代谢成本)。
在这里，我们通过建立一个统一的框架，从网络的角度分析和建模跨多个尺度和/或维度的神经组织，扩展了物理和神经科学之间的联系。具体来说，我们专注于基于多层网络理论的方法。此外，最近引入了基于双曲线几何的网络模型，以再现不同粗粒度空间分辨率下的大脑网络，为大脑自相似性和临界性提供了新的见解。更传统的方法是通过设计单尺度动力学的生物物理模型和模拟简单的层间连接方案来进行多尺度大脑建模。
通过回顾多层网络理论在研究大脑方面的研究成果，我们旨在激发对多层网络理论构成的多尺度神经建模的令人兴奋的讨论和反思。为此，我们将专业术语减至最低，并采用一种通俗易懂的语言。
2. 大脑多尺度建模
多尺度建模的目标是通过同时考虑在不同信息层次上发生和交互的多种特征或机制来描述系统的行为。这些层次可以代表不同性质的现象，如连续介质力学和分子动力学，或在不同的时空分辨率，从微观尺度到宏观尺度。因此，多尺度建模是综合理解复杂系统和预测其涌现特性的核心。
在神经科学中，多尺度建模考虑了从单个神经元活动到宏观动力学行为的多个层次。这是通过生物物理力学模型和实验神经成像数据实现的。这种自下而上的方法允许人们通过在更小的尺度上整合信息来预测宏观的可观测值。这意味着神经元集合的动力学在尺度上逐渐平均，形成一个特征的嵌套结构，其中细粒度(粒度是指细分的级别)级别的多个单元映射到一个粗粒度的新实体(图2(a))。
图2 自底向上的层次建模
(a)所谓的k层次结构显示了从细胞水平到整个大脑的模型进程。K0是一个不相互作用的神经元集合。KI对应的是具有足够功能连接密度的皮层柱。KII代表兴奋性和抑制性群体的集合。KIII由多个KII集合相互作用形成。KIV是由三个KIII集合相互作用形成的，它们模拟了意图行为的简单形式的起源。
(b)涉及丘脑皮层相互作用的主要成分示意图。不同的阴影代表编码系统的不同区域，即从微观到宏观尺度(皮层)。
丘脑皮质模型可能是最简单的例子之一，它可以重现不同的生理和病理条件，从帕金森病到癫痫发作。在该模型中，基本的微观神经生理学(如突触和树突动力学)和中尺度的脑解剖学(如皮质和皮质丘脑通路)被逐步纳入预测大规模脑电活动[图2(b)]。
为了完全理解一个多尺度系统，不同尺度的模型必须耦合在一起，以产生跨多个层次的集成模型。事实上，全脑大脑动态强烈依赖于几个相互连接的子网络的相互作用，这些子网络对产生这些动态有不同的贡献。因此，研究尺度内和尺度间的相互作用如何产生集体行为以及与环境的关系是现代多尺度大脑建模的中心主题。由于大量缺乏生物学证据，尤其是关于尺度间连通性的证据，大部分研究都集中在分析和数值方法上。
自上而下的方法，即从观察完整系统中的生物特征开始，然后构建理论来解释观察到的行为，提供互补的解决方案。特别是，基于神经成像数据的数据驱动方法允许人们在解剖和功能层面推断大脑的网络表征。解剖型大脑网络，也被称为结构网络，通常利用弥散式核磁共振收集的数据识别神经束。功能性脑网络，有时被称为动态网络，是通过计算不同大脑部位产生的活动信号之间的相似性来估计的。自上向下的方法可以用来生成更丰富、更逼真的模型，再现真实的大脑连接方案，而不仅仅是模拟的。然而，更丰富的信息和更精确的模型也意味着更高的复杂性和更难解释。这都是多尺度问题的典型特征，需要使用高效的算法来模拟完全集成的模型，以及合适的分析和解释方法。
在所有这些方法中，像下面这样的问题似乎是推进多尺度模型的关键：如何在层次内和层次之间建模，如何表征由此产生的高阶网络特性，以及从多个层次的相互作用中出现的关键现象是什么。在第三节中，我们介绍了多层网络理论的方法论框架，它是神经功能多尺度建模的最新发展的基础。
3. 多层网络的形式
研究具有多种连接类型的复杂系统的需求几乎独立地出现在不同的学科中，包括社会科学、工程和计算机科学。直到最近十年，才看到了与复杂系统和网络科学工具兼容的通用框架的出现。
形式上，多层网络定义为M=(G,C)，其中G为一组图，C是连接不同图中的节点的一组边。Ga代表第a层的图，Ca代表第a层的边。描述复杂的系统时，在每个层或尺度中显示不同数量的节点，有向或无向交互，加权或非加权连接。基于最先进的研究，我们在这里考虑由复制节点组成的多层网络。这意味着所有的层都有相同数量的节点，只允许改变层内和层间的连通性[图3(a)]。不同的多层网络如图3所示。
图3 多层网络的主要配置
(a)全多层网络。允许层内和层间连接，没有特定的限制。
(b)多模态网络。仅允许相同节点之间的层间连接。对层内的连接没有限制。
(c)时间网络。只允许相邻层之间进行层间连接。对层内的连接没有限制。
多层网络通常分为三个角度分析：微尺度拓扑、中尺度拓扑和宏观尺度拓扑。
（1）微尺度拓扑常用的是节点度，它度量一个节点与其他节点共享的连接的实际数量。在多模态网络中，度量节点i在所有层中如何排列的另一个流行的度量是复用参与系数。互连节点的三元组，也称为三角形，是网络中支持传递性、聚类和信息隔离的简单配置。局部而言，这种趋势可以通过聚类系数来量化，其扩展为多重聚类系数。为了寻找网络的中心，还有最短路径这一指标，其扩展为重叠中介中心性。
（2）中尺度拓扑涉及由很少节点组成的循环连接模式。它们构成了一个复杂系统架构的基本构建块，编码基本的生物功能，如自动调节、级联和前馈循环。网络形成的多个节点的不同组或集群，是系统模块化及其以隔离方式处理信息的能力的重要前提。多模态网络中，模块化的定义包含了不同层之间的关系，并同时对所有层进行分区。在时间网络中，存在一个节点灵活性的指标，即节点跨层改变群体分配的平均次数。一种特殊的网络分区包括将网络划分为紧密连接的节点组成的核心和由其余弱连接节点组成的外围，核心-外围检测算法。
（3）宏观尺度拓扑存在复杂网络的大规模特性，通常是通过在较小的拓扑尺度上聚合信息而得到的。例如，网络的全局效率和跨层的最短路径。在图论中，拉普拉斯矩阵在实际网络中有许多有用的含义，从去噪到低维嵌入。第二小的拉普拉斯特征值，也称为代数连通性(λ2)，扮演着重要的角色，因为它告诉了网络的几个重要属性，如群体结构，同步，扩散和弹性。
4. 多层大脑网络
最新的多层大脑网络主要来源于人类的实验神经成像数据，节点代表相同的实体。这种类型的表示主要用于描述多模态大脑网络，其不同层次可能包含不同结构和功能连接，以及不同频率。由功能磁共振成像和脑电图信号派生的大脑网络，其中节点分别对应图像体素和脑电传感器。与多模态大脑网络不同的是，时变大脑网络的各层并不对应于不同的空间或时间频率尺度，但它们通常在固定的时间分辨率内捕捉到网络的动态演化。对于运动行为来说，这通常是毫秒级的，对于人类学习来说是几分钟到几小时，对于衰老和神经退行性疾病来说是几年的。
全多层网络表示包含层内和层间的重要连接，主要用于描述不同振荡频率内和之间的脑信号相互作用[图3(a)]。这种表示方法对于具有广泛频率内容的功能性脑网络特别有用，例如从电生理学、脑电图或脑磁图信号获得的脑网络。
多层网络比标准网络方法提供了更丰富的描述，但它们真的代表着在大脑组织建模方面向前迈进了一步吗?是否所有的层都是捕获主要组织属性所必需的?De Domenico, Nicosia等人(2015)通过引入一种结构可约性方法来解决这些问题，该方法可以使多层网络的层与层之间的非冗余拓扑信息相对于其聚合对应物的数量最大化[图4(a)]。对于大量的网络，从蛋白质相互作用到社交网络，结构可约性表明，从可区分性角度来看，最佳配置不一定是层数最多的那个。相反，由fMRI信号衍生的多频大脑网络不容易约简，因为所有层都带来了一些非冗余的拓扑信息[图4(b)]。
图4 多频率脑网络的结构可约性
(a)对于每一层的组合，函数衡量相对于等效的单层模型增加的新信息量。
(b)从健康受试者的fMRI多频脑网络中获得的函数的中值。
虽然大多数研究都集中在多模态大脑网络上，但更好地理解全多层大脑网络的新特性仍有待阐明。Buldú和Porter(2018)通过研究基于频率的多模态大脑网络和由脑磁导图(MEG)脑信号导出的全多层大脑网络之间的差异，解决了这些方面的问题[图5(a)]。通过评估代数连通性λ2，他们表明全多层大脑网络接近于层的整合和分离之间的最佳过渡点。相反，等效多模态大脑网络中的层更加隔离，并且远离这个过渡点。这些发现表明，以前未被重视的跨层相互作用对解释大脑组织的涌现性十分重要。
图5 全多层大脑网络的涌现性
(a)多频MEG网络的层内和层间连接。
(b)代数连通性λ2作为层间总连通性(Sp)的函数。
大脑连接网络是根据实验数据估计出来的。这意味着必然有虚假连接的存在，在构建过程中，多层大脑网络会受到这些噪声的影响，这可能会改变多尺度大脑网络组织特性与被试特征和行为之间的真实关联。
为了减少估计连接中不希望出现的变化，在标准网络分析的基础上，主要采用了两种策略。第一种方法包括操纵大脑信号，而第二种方法直接操作连接矩阵。Lydon-Staley等人(2019)使用第一种方法抑制头部运动对记录的大脑信号的影响，进而抑制估计的大脑网络。他们测试了不同的信号去噪策略，主要基于回归和源分离技术。第二种方法是过滤网络连接。通常是通过对要保留的最强边缘的百分比或它们的权重固定一个阈值来实现的。根据阈值的不同，得到的网络可能有不同的密度和/或强度。
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5. 大脑组织的多层网络特性
大脑结构和功能组织都是认知、知觉和意识等复杂神经现象的关键决定因素。现代神经科学的一个重要问题是结构连接和功能连接是如何相互关联的，以及这种假定的相互作用如何能更好地帮助我们理解大脑组织。使用基于模型和基于数据的方法的研究表明，功能水平的连通性可以部分由结构水平预测。
但是，由结构层和功能层组成的多层网络的高阶拓扑特性是什么?为了解决这些问题，Battiston等人(2017)首先研究了DTI-fMRI多模态网络各层间形成的简单连接的存在。他们发现，包括结构连接和正相关功能连接的基序在人脑中过多[图6(a)]。这证实了解剖学连接的存在很可能导致相应大脑区域之间的同步活动。总的来说，结果表明，大脑的内在功能组织受到基础解剖网络的显著限制，不能仅用它来解释。
图6 多模态脑网络的多重分析
(a)结构-功能双层脑网络。根据DTI结构层[绿色(上层)节点]和fMRI功能层[黄色(下层)节点]的连接类型，两个节点存在5个重要基序。
(b)由有向结构元组(实连接)组成的多重三角形图案，由功能边(虚线连接)闭合。
从微尺度的神经元相互作用中模拟大尺度大脑动力学的出现对于理解神经多尺度组织的机制是至关重要的。Zhou等人(2007)的一项早期研究提出了一种基于皮层结构连接组的计算模型。他们模拟了每个区域正在进行的活动，并通过皮尔逊相关估计了区域间的功能连接。
聚类和最短路径是复杂系统中的一般概念。这些概念调和了长期以来关于大脑功能的两种对立观点。一方面是将不同的认知任务与分离的大脑区域联系起来。另一方面是全局工作空间理论，该理论假设了实现相同任务的区域间信息集成的必要性。最近，大脑的整合被重新观察，并被假设为由网络中几个核心枢纽的存在决定，而不是直接由最短路径决定。
对于多模态连接，Battiston等人(2018)通过评估DTI-fMRI多模网络的核心-外围结构，研究了相关的集成特性。与单层分析相比，他们的结果在大脑的感觉运动区发现了新的核心区域，这些区域是所谓的默认模式网络(DMN)的关键组成部分。此外，这些结果排除了先前确定的额叶区域。通过包括结构(DTI)和功能(fMRI)网络信息，这些发现为人类连接组核心的整合特性提供了新的、丰富的描述(图7)。
图7 人类连接组的多重核心-外围结构。从结构层(DTI)和功能层(fMRI)获得的多层核心与单层核心的散点图。
时间脑网络显示出跨越多个时间尺度的分离和整合交替周期，与“动态”中枢的存在有关，以及与状态相关的群体结构。为了更好地理解这种过渡的作用，Pedersen等人(2018)从静息状态fMRI信号的大型数据集中研究了多层网络灵活性[图8(a)]。结果表明，节点灵活性，即连续时间层间群体切换的频率，在特定的联想脑区(即颞顶区)尤其高。这些较高的局部灵活性值主要发生在大脑表现出全局低而稳定的网络强度时，以最小化与综合时间切换相关的整体能量成本[图8(b)]。除此之外。还有人研究了更长的时间尺度，Malagurski等人(2020)利用四年时间跨度内获得的纵向功能磁共振成像数据，研究了大脑分离如何随年龄变化。
图8 时间网络灵活性与大脑表现相关
(a)时间网络中的网络交换(或灵活性)概述。红圈和蓝圈根据多层网络模块化度量标识属于两个不同群体的节点。
(b)动态fMRI结果图。
还有些研究涉及特定的精神状态或行为。大脑是一个极其灵活和适应的系统，能够根据来自外部环境的内源性和外源性刺激改变其组织(这一特性通常被称为可塑性)。在这里，我们展示了一些最新的结果，显示了多层大脑网络属性如何根据特定的行为发生变化，以及这些高阶拓扑变化如何与被试间的变异性相关。
人类的学习可能是最有趣(但尚未完全理解)的神经过程之一。神经科学的一个基本问题是，如何通过可塑性获得学习，同时不导致神经突触活动出现失控的兴奋。Virkar等(2016)提出了一种通过双层网络模型保持学习神经系统稳定性的机制。第一层包含由突触连接的模型神经网络。第二层包含一个神经胶质细胞通过缝隙连接的网络模型[图9(a)]。主要结果表明，在适当的模型参数值下，两层之间的扩散相互作用防止了正在进行的活动和学习过程中突触强度的失控增长。
图9 多层胶质神经网络临界动力学的稳定
(a)左侧:神经胶质细胞将代谢资源从血流重新分配到神经突触。右侧:双层网络模型。黑色箭头表示神经突触的相互作用。
(b)双层模型稳定性分析。神经元网络层的最大特征值λ和所有胶质细胞和突触的总资源R作为时间的函数被说明。
在更大的空间尺度上，Bassett等人(2011)使用多层网络方法来描述人类在简单运动任务中的学习。他们从连续实验过程中的功能磁共振成像信号中建立了颞叶大脑网络。他们使用多重模块化来寻找持久的模块，并发现组织随时间平滑的变化，显示出连贯的时间依赖性。他们的结果还表明，网络灵活性在学习过程中发生了变化(先增加后减少)。特别是，额叶、后顶叶和枕叶区域灵活性更强。此外，他们的结果预测了从一个会话到下一个会话的相对学习量(图10)。
图10 时间网络的灵活性可以预测未来的学习率。
除此之外，还有人研究了大脑如何支持表达语言功能。他们使用多层网络确定在正常发育的青少年中成功执行表达性语言的重要大脑区域。结果显示，这些区域主要位于左半球，代表了行动和感知系统之间的跨频交流的可能通道，这对语言表达至关重要。
6. 脑疾病的多层网络生物标志物
像任何其他复杂系统一样，大脑可以表现出异常的连通性，这反过来可能导致异常的行为和临床症状。这些大脑连通性变化可以是空间分布的，如精神分裂症或阿尔茨海默病，也可以是局部的，如中风或创伤性损伤。因此，观察健康和患病条件下的网络似乎是理解大脑的弹性和脆弱性的基础。基于网络的生物标记物将代表着监测疾病进展的先进工具，并为减轻或抵消疾病影响的新疗法提供信息。
（1）阿尔茨海默病：阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，也是痴呆症最常见的形式。临床表现为轻度记忆障碍，逐渐发展为严重认知障碍，最终导致死亡。虽然大脑的变化对大规模大脑网络的影响已被广泛研究，但累积的结果往往不一致，并依赖于考虑的空间或时间尺度。多模态网络已被用于提供跨多个频段的AD大脑重组的统一描述[图11(a)]。Yu等人(2017a)使用了不同的多模态节点指标(如重叠聚类、局部效率和中介中心性)，一致显示包括DMN后部在内的生理中枢区域受到AD的严重影响[图11(b)]。注意，当考虑单个频率层时，无法观察到这些功能的损失。Cai等人(2020)在脑电图多频大脑网络中发现了类似的结果。结果证实了AD患者在跨信号频率的信息能力分离和整合方面的总体趋势。在同一项研究中，Guillon等人还从纯时间角度研究了AD患者脑电图大脑网络的动态方面[图11(a)]。使用上述多层指标，他们发现AD的时间分离主要受额叶和枕叶区域AD的影响，而时间整合特性比健康受试者的影响小，主要是因为它在节点间具有更高的可变性。然而，当时间分离和整合的节点值结合在一起时，AD和健康受试者之间的区分度很高，这表明时间整合的空间异质性可能也与疾病的进展有关[图11(c)]。
图11 阿尔茨海默病脑网络的多频率和时间重组
(a)多层脑网络是由不同的频率特定网络分层而成，而时间网络是由频带内的时间特定网络连接而成。
(b)上:阿尔茨海默病患者脑磁图多频网络中枢中断。下:重叠加权程度组间差异显著的脑区。
(c)散点图，显示从时变网络中提取的多重聚类系数(MCC)和多重参与系数(MPC)相结合时，每个受试者与AD或对照组的马氏距离。
为了整合和分离不同神经成像模式在AD中的作用，Guillon等人(2019)根据扩散加权成像(DWI)、功能磁共振成像(fMRI)和脑磁图(MEG)数据构建了多重网络。到目前为止，这代表了将结构和功能信息合并在一起的最完整的复合大脑网络类型[图12(a)]。通过关注其特征，Guillon等人显示了AD人群中多核心的选择性降低，主要涉及DMN的颞叶和顶叶枢纽节点。这种显著的损失主要是由几个层引起的，特别是在α 1 (7-10 Hz)频率范围内的DWI、fMRI和MEG，可以用一个简单的模型来解释，该模型通过其核心枢纽的优先攻击重现了多层网络的渐进随机断开[图12(b)]。从临床角度来看，Yu等人(2017a)报道，核心度中断较大的患者往往有更严重的记忆和认知障碍[图12(c)]。综合这些结果表明，AD的特征是一种以前未被认识的多模态和时间断开机制，主要影响受萎缩过程影响的区域。
图12 多模态脑网络揭示阿尔茨海默病的核心-外周结构紊乱
(a)由DTI、fMRI和几种基于频率的MEG脑连接分层构建的多模态脑网络。
(b)利用自由回忆法(FR)检测，核心度破坏指数(κ)与AD患者记忆损伤之间的相关性。
(c)通过逐步去除健康对照组(HC)组优先连接到多处外周的边缘得到的核度破坏指数(κ)值的图。蓝色(x轴HC)和红色(x轴AD)图分别表示HC组和AD组的κ值。
（2）神经精神障碍：在神经精神疾病中，精神分裂症由于其庞大的人口发病率，无疑是研究最多的疾病之一。典型的临床症状包括幻觉、情绪迟钝、言语和思想混乱。在大的空间尺度上，低频和高频神经元振荡，以及它们的相互作用，已被广泛记录为精神分裂症神经病理学的核心特征。De Domenico、Sasai和Arenas(2016)使用多重方法首次从静息态fMRI衍生的多频率网络中提供了精神分裂症拓扑变化的综合表征。他们评估了多重PageRank中心性，并显示了大脑最重要的多频率中枢的大量重组，包括楔前叶皮层，这是大脑基本生理组织的关键区域。在调查时间功能磁共振成像网络时，Braun等人(2016)表明，与健康受试者相比，精神分裂症患者在工作记忆任务中表现出多重网络灵活性的增加，工作记忆任务通常用于评估认知缺陷的神经基础[图13(a)]。Braun等人在实验上阻断另一组健康受试者的谷氨酸敏感突触受体(NMDA受体)时，能够重现同样的超灵活性[图13(b)]。总的来说，这些发现首次表明，精神分裂症患者的微尺度兴奋-抑制失衡实际上可能转化为时间不稳定的、可能解体的大规模大脑重组。
从纯分类的角度来看，多层脑网络也被用作替代的多维特征，以更好地区分精神分裂症患者和健康受试者。Lombardi等人(2019)考虑了工作记忆功能磁共振成像实验，构建了一个17层的多重大脑网络，与简单线性相关构建的单层网络相比，它们对不同类型的工作记忆任务实现了显著更高的分类。Wilson等人(2021)考虑了一组健康个体和一组精神分裂症患者的静息状态fMRI数据。他们从多层网络中学习了基于允许跨层移动的随机移动的连续节点特征表示。结果显示，在默认模式网络和突出子网络的节点之间的相似性有更高的可变性。虽然总体的分类精度没有超过最先进的性能，但在无监督方法中学习特征可能对自动诊断的未来应用很重要。
除此之外，还有研究重度抑郁症(MDD)的，由于目前已有有效的治疗方法，科学研究主要集中于识别预测性生物标志物，以实现更个性化的治疗。此前的研究表明，重度抑郁症会导致多种脑信号改变，影响不同频段内以及不同频段之间的功能连通性。为了充分利用这些多频率信息，Dang等人(2020)提出了一种完整的多层方法来改善MDD的诊断。他们开发了一种卷积神经网络，直接将完整的多层大脑网络作为输入，学习和提取最具鉴别性的特征。由此产生的分类精度与基于特定频带的最先进方法相当。
（3）其它神经系统疾病：癫痫和意识障碍也是常见的神经系统疾病。癫痫发作的特征是整个大脑皮层或部分大脑皮层的神经元过度同步活动。临床研究的主要目的是确定癫痫发作的预测神经标记物，以便进行预防性治疗或定位癫痫发作的起源，以便进行精确的手术。最近的证据表明，癫痫发作的特征是不同大脑信号频率内部和之间的大脑功能连接变化。结构层和功能层之间的内在关系也可以揭示不同类型癫痫的隐藏连接结构特征。Huang等人(2020)使用DTI-fMRI多层方法对起源于大脑不同区域(即额叶和颞叶)的癫痫发作进行了分类。Huang等人证明了这些多层连接模式在区分癫痫患者和健康对照组(72%-82%的分类准确率)方面的优越性，优于等效的单层指标，并可用于癫痫的预测生物标志物的研究。
意识障碍重新组合了各种症状，从意识的完全丧失，如昏迷，到极少或不一致的意识。不同类型的意识障碍之间的鉴别诊断对于确定最佳的医学治疗是至关重要的。最近的研究结果表明，频率依赖性脑功能连通性对于描述意识障碍以及预测可能的恢复过程至关重要。Naro等人(2021)采用了多层网络方法研究源重建的脑电图信号的大脑网络，他们旨在区分患有无反应觉醒综合征(UWS)的患者和患有最低意识状态(MCS)的患者。结果显示，UWS患者的多层网络指标明显低于MCS患者，这在大脑额叶区域尤其明显。通过采用全多层网络方法，Naro等人(2021)最终报告了UWS组的层间连接强度显著较低，并可以识别那些在实验一年后恢复意识的患者。当分别观察频率特定网络层时，未观察到UWS和MCS患者之间的区别。虽然是初步的，但这些结果证明了考虑多层网络方法获得更可靠的意识障碍神经标志物的临床价值。
7. 新兴的观点
我们提出了新颖的概念见解、工具和结果，为大脑系统的尺度内和尺度间网络特性提供了新的视角。该领域的研究很活跃，未来要最终刻画多尺度、多层次的大脑组织，仍有许多问题有待解决。我们将通过关注多层网络理论发展的三个主要方向来。
（1）多尺度网络的生成模型：神经科学中的网络模型主要是由生物学和拓扑证据或假设驱动的。生物启发模型主要实现的是最小连接成本原则。拓扑启发模型专注于重现大脑网络的组织特性，并被用于识别网络整合和分离的局部连接机制或重现大脑网络的中尺度模块化属性。因此，多层网络模型的发展从网络的角度看来是迈向大脑多尺度建模的关键一步。例如，Bazzi等人(2020)提出了一个统一的概率框架，用于生成具有任何类型的模块化结构的多模态网络。这些模型可能有助于更好地量化和理解多模态和时间脑网络中尺度特性的生成。另外，Lacasa等人(2018)提供了一种依靠随机步进的马尔可夫扩散的鲁棒方法，以确定一个复杂系统是由单一交互层建模更好，还是由多个层的相互作用更好。最后，多层指数随机模型可能是最强大的框架，因为它们能够描述层内和层间形成的任意连接模式，并重现完整的多层网络。
（2）多层网络的可控性：理解一个复杂的系统意味着能够描述它，再现它，并最终控制它。应用于大脑连接的网络控制理论的发展导致了范式的转变，提供了新的工具来理解大脑如何控制自己，以及它如何被外源性事件控制。尽管对于它应该如何实施和解释仍存在争议，但网络可控性使研究人员能够识别更有可能引导人类大脑网络活动的驱动节点，为认知和临床神经科学开辟了巨大的可能性。时间网络的应用可能是结构可控性最直观的延伸。通过考虑系统的离散时变线性动力学，Pósfai和Hövel(2014)提供了研究基于时间网络特性的可控性计算工具。他们专门研究了单个驱动节点控制目标的能力，并表明时间网络的整体活动和节点度分布是影响可控性的主要特征。尽管静态链接看起来更容易控制一个系统，但Li等人(2017)证明，与静态单层网络相比，时间网络可以被更有效地控制，所需的能量更少。确定驱动节点驱动系统所需的能量也是至关重要的。能量过大的控制信号可能不可能产生，或者只会破坏系统本身。在全多层网络的情况下，Wang和Zou(2017)证明了在最优可控性和最优控制能量之间存在权衡。另一项研究中，Menichetti、Dall’asta和Bianconi(2016)表明控制多层网络可以表现出稳定的可控性，而不管其层的稳定性如何。在一般情况下，多层网络需要更多的驱动程序，而这个数字取决于不同层中低次节点之间的相关度。总的来说，这些发现鼓励开发多层大脑网络的可控性工具，目的是更好地解开多个尺度之间的相互作用，提高可能的干预策略的有效性。
（3）机器学习和多层网络：机器学习代表了一种处理大量数据和从数据本身学习与系统内在现象相关的隐藏模式的强大技术。与之对应的是，机器学习忽略了基本的物理定律，并可能导致提出不恰当的问题或无法解释的解决方案。因此，机器学习和网络科学的结合代表了一种潜在的双赢策略。Dang等人(2020)开发了一种卷积神经网络，该网络直接将一个完整的EEG多频网络作为输入，学习并提取最具鉴别性的特征，用于在健康和重度抑郁病患者之间进行分类。Wilson等人(2021)引入了一种扩展，称为multi-node2vec，它通过神经网络模型从复杂的多层网络中学习节点特征(图14)。该模型最初设计用于提取文本中单词邻域的特征。Wilson等人将该模型应用于功能磁共振成像多受试者网络，该模型改善了大脑区域的可视化和聚类，将其划分为具有相似特征的群体，并能区分精神分裂症患者和健康受试者群体。
8. 总结
理解大脑组织需要量化神经结构和动力学的多个层次之间的相互作用。在过去的十年中，多层网络理论被引入来描述复杂系统，显示不同层次或层次间的连接以及跨层次的交互。在这里，我们介绍和讨论了多层网络理论在多尺度大脑组织研究领域的许多新进展。我们预计，结合更精确的实验技术和不断增强的计算能力，多层网络理论最终可以成为现代多尺度大脑建模的关键组成部分。
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