经颅磁刺激（Transcranialmagnetic stimulation, TMS）用于通过操纵特定大脑网络和回路中的活动来治疗多种精神和神经系统疾病，但个体响应是高度可变的。在临床环境中，TMS线圈的放置通常基于组平均功能图或头皮启发式方法。在这里，我们发现这种方法可以无意中靶向抑郁症患者的不同功能网络，因为他们的功能大脑组织的可变性。通过考虑每个患者独特的功能性神经解剖学，更精确的TMS靶向应该是可行的。为此，我们开发了一种靶向方法，称为靶向功能网络刺激（targeted functional network stimulation,TANS）。TANS方法改善了8名高度采样的抑郁症患者和6名健康个体在靶向上肢和下肢相关的感觉运动功能网络时的计算机刺激特异性。用于实现 TANS 的代码和示例数据集作为资源提供。本文发表在Neuron杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
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TMS(经颅磁刺激）：
Biological Psychiatry: 利用脑成像改善经颅磁刺激Trends in Neurosciences：基于信息的无创经颅脑刺激方法从组水平到个体水平的精神分裂症谱系障碍无创脑刺激
AJP：斯坦福加速智能神经调控疗法治疗难治性抑郁症
斯坦福神经调控疗法
生物电磁学在人脑研究中的应用
使用自适应闭环刺激打破与人脑互动的界限
神经刺激对脑功能和认知的状态依赖效应
AJP：rTMS急性神经可塑性对抑郁症治疗结果的预测价值
迈向阿尔茨海默病的无创脑刺激2.0时代经颅磁刺激治疗老年抑郁症相位相关TMS对脑电皮层运动网络的影响通过脑电图/脑磁图观察到的大脑活动来指导经颅脑刺激
TMS-EEG的临床应用及展望
阿尔茨海默病的神经振荡和脑刺激
PNAS：大脑区域间耦合的增加和减少会相应增加和减少人类大脑中的振荡活动 Theta-burst经颅磁刺激治疗创伤后应激障碍亚属连接预测经颅磁刺激位点抗抑郁疗效
成瘾和重度抑郁症的无创脑刺激治疗
交叉频率耦合在认知控制不同成分中的因果作用
睡眠、无创脑刺激和老化的大脑研究
经颅磁刺激与行为
经颅电刺激对生理和病理衰老过程中情景记忆的影响
The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大脑连接性皮质成对关联刺激决策反应抑制：皮质-皮质间和皮质-皮质下网络
我们是如何感知行动的影响的？—关于中介感的任务态fMRI研究
使用刺激设备在神经回路调控层面对精神疾病进行治疗
AJP：基于环路神经调节的症状特异性治疗靶点
θ和α振荡在工作记忆控制中作用的因果证据
TMS-EEG研究：大脑反应为卒中后的运动恢复提供个体化数据皮质运动兴奋性不受中央区mu节律相位的调节TMS–EEG联合分析在人类大脑皮层连接组探索中的贡献人类连接体的个体化扰动揭示了与认知相关的可复现的网络动态生物标记物
重复经颅磁刺激产生抗抑郁效果的基础：全脑功能连接与与局部兴奋度变化
实时EEG触发的TMS对抑郁症患者左背外侧前额叶皮层进行脑振荡同步刺激
运动皮层同步对先兆亨廷顿病患者运动功能节律性
Nature子刊：卒中的可塑性调控:一种新的神经功能恢复模型
对PTSD和MDD共病患者的TMS临床治疗反应的脑网络机制的探索创伤后应激障碍（PTSD）的功能连接神经生物标记MDD患者rTMS治疗与亚属扣带回（SGC）亢进的关系
精神分裂症在感觉运动控制，皮层兴奋性中缺损的注意调控
AJP:经颅磁结合脑网络研究：精神分裂症的小脑-前额叶网络连接
深部经颅磁刺激促进肥胖症患者减肥
Biological Psychiatry: 经颅磁刺激前额皮层增强人类恐惧记忆的消退
AJP:使用ASL灌注导向的经颅磁刺激治疗强迫症
θ短阵快速脉冲刺激治疗青年抑郁症的神经机制
TES(经颅电刺激）：
经颅交流电刺激(tACS)：使大脑节律同步以提高认知能力NEJM:Waving Hello to NoninvasiveDeep-Brain StimulationNature Medicine：经颅交流电刺激可以改善强迫症
经颅直流电刺激对双相情感障碍患者奖赏回路的影响
经颅交流电刺激（tACS）的机制和方案
经颅电刺激促进睡眠振荡及其功能耦合增强轻度认知障碍患者的记忆巩固
Trends in Neurosciences：通过脑振荡的夹带调节人类记忆
多疗程40Hz tACS对阿尔茨海默病患者海马灌注的影响
Biological Psychiatry：解析电休克疗法的网络机制 前庭电刺激（GVS）的数据分析及在神经康复中的应用
经颅交流电刺激（tACS）有助于老年人工作记忆的恢复TDCS刺激强度对健康受试者工作记忆的影响
JAMA Psychiatry：经颅直流电刺激背外侧前额叶减少特质焦虑对威胁刺激的反应
tACS结合EEG研究:创造力的神经机制
- 1. 引言
重复经颅磁刺激是一种神经调控技术，通过操纵特定大脑回路和网络中的活动，用于治疗多种精神和神经系统疾病，包括重度抑郁症。然而，对TMS的临床反应是可变的，只有30%-40%的治疗抵抗性抑郁症患者在常规方案下达到缓解。一些患者缺乏反应可能部分是由于未能激活所需的功能网络，因为单个人脑表现出特殊的功能组织，而TMS协议中的空间定位通常不是个性化的。在本报告中，我们在两个数据集中检查了功能性神经解剖学，包括8名高度抽样的重度抑郁症患者和6名没有报告抑郁症史的个体。在这两个样本中，我们展示了其功能性大脑组织中的个体变异性如何与TMS选择性地靶向特定脑回路的能力相互作用。我们继续开发一种用于更精确的个体化靶向的新方法，并在体内进行验证。
近年来，精确功能映射——使用静息态功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）在个体水平上描绘功能性脑组织的做法已迅速加速。对高度采样的个体的多项研究表明，个体的功能性大脑组织的特征偏离了大群体中的中心趋势，并且还展示了如何在不同被试的同一皮质或皮质下区域中表示不同的功能网络。研究还报告说，功能连接或TMS刺激部位的网络属性可以影响治疗结果。这些发现创造了一种期望，即用TMS靶向相同的解剖区域可能会无意中在不同患者中激活不同的功能网络，这反过来可能导致治疗反应的可变性。
尽管人们越来越有兴趣在基础研究环境和TMS干预措施中使用功能连接来确定靶点位置，大多数传统的TMS方案不是由个体患者的功能性脑整合情况指导的。相反，基于头皮启发式的通用线圈放置或从群组平均功能映射派生的立体定位坐标已被使用。这些通用方法的一个原因是，当使用传统的单回波fMRI方法时，在单个水平上可靠地映射功能网络可能需要每个受试者的大量数据，这是临床环境中的一个重大障碍。我们最近发现，当使用多回波fMRI方法时，用于每个受试者精准功能映射所需的数据较少，这应该会增加临床环境中个性化TMS靶向的可行性。
本文由三部分组成。在第一部分中，我们介绍了8名抑郁症患者和6名非抑郁症患者的功能网络图，并使用电场建模来演示标准TMS靶向方法如何在每个个体中激活多个不同的功能网络，正是这种可变性，从第一性原理（fromfirst principles）可能并不总是产生预期的临床结果。接下来，我们提出了一种新技术，我们称之为靶向功能网络刺激（targeted functional networkstimulation, TANS），它利用每个个体独特的功能拓扑和皮质折叠模式的情况，在头皮上找到一个线圈位置，这将刺激给定的目标功能网络，尽可能少的偏离靶刺激。使用 TANS 可获得的刺激特异性水平在计算机中进行评估，并与替代靶向方法进行比较。最后，我们验证了TANS方法在体内的有效性，方法是使用它来选择性地激活三个健康个体的上肢和下肢的感觉运动（somatomotor, SM）功能网络。靶向工作流程和代码，以及一个示例数据集，已作为公共资源在线提供。
2. 方法
2.1 解剖学预处理和皮质表面生成
使用人类连接组项目（Human Connectome Project, HCP）的PreFreeSurfer对解剖学数据进行预处理并生成皮质表面。FreeSurfer和PostFreeSurfer流程（4.3版）。
2.2 多回波fMRI预处理
多回波数据的预处理最大限度地减少了空间插值和体积平滑，同时保留了回波的排列。每个扫描的单波段参考（single-band reference, SBR）图像被平均化（共五张；每个回波一张）。由此产生的平均SBR图像被对齐、平均，与ACPC对齐的T1加权解剖图像共配准，并同时使用FSL的topup和epi_reg程序对空间畸变进行校正。Freesurfer的bbregister算法被用来细化这种联合配准。对于每一次扫描，每个时间点的回声都被合并，使用FSL的MCFLIRT工具，通过4个阶段（sinc）的优化，对平均SBR图像进行了独特的6 DOF配准（每个容积一个）。所有这些步骤（与平均SBR图像的共同配准、ACPC对齐和纠正空间扭曲）都使用FSL的convertwarp工具连接起来，并在使用FSL的slicetimer程序纠正切片时间差异后，作为一个单一的spline warp应用于每个回声的各个volume。功能性图像进行了大脑提取，使用共配准的大脑提取的T1加权解剖图像作为掩码，并使用ANTs的N4BiasFieldCorrection工具对信号强度不均匀性进行校正。所有的去噪都是在预处理的、ACPC对齐的图像上进行的。
2.3 功能脑网络的精准绘制
构建了一个功能连接矩阵，总结了所有研究访问中所有皮层顶点和皮层下体素的时间序列之间的相关性。相距小于10毫米的节点之间的相关性（geodesic和欧氏空间分别用于皮质-皮质和皮质下-皮质的距离）被设置为零。属于皮层下结构的体素之间的相关性被设置为零。对功能连接矩阵进行阈值处理，使其至少保留与每个顶点和体素最强的X%的相关性（0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1、2和5%），并作为InfoMap社区检测算法的输入。如Gordon等人（2020年）所做的那样，进一步分析的最佳尺度被定义为相对于从随机旋转的网络中计算的大小加权平均同质性的中位数产生最佳大小加权平均同质性的图形阈值。发现在0.1%的图形密度下，大小加权平均同质性相对于随机旋转的社区是最大的。在这个阈值的集群被人工审查，并由研究作者分配功能网络身份。
2.4 与其他电子场定位方法的比较
定向功能网络刺激（targetedfunctional network stimulation, TANS）算法的性能与快速计算辅助偶极子方法（auxiliarydipole method, ADM；Gomez等人，2021）进行了比较。使用了ADM的默认参数。5毫米的ROI球体以TANS第1步中确定的目标网络簇的中心点为中心。
3. 结果
3.1 靶向同一大脑区域可以激活患者之间的不同功能网络
我们首先研究了以符合当前临床实践的方式提供TMS（将刺激线圈直接放置在同一解剖区域上方）在多大程度上可能刺激不同患者的不同功能网络。第一个实验的主要目标是评估对靶向方法的需求，该方法以每个患者大脑中功能网络的空间排列方式为指导。
使用InfoMap（一种广泛使用的社区检测算法），以及Gordon等人使用的精确功能映射程序，绘制了8名抑郁症患者（n=3名女性，平均年龄28.97±7.06岁）和6未报告精神疾病历史的被试（n=6名男性，平均年龄34.6±9.30岁）的功能网络。与高度采样个体的其他研究一致，我们观察到患者功能网络拓扑（大小、形状、空间排列）的可变性（见图1A）。使用每个个体的整个静息态fMRI数据集（每个受试者9.42±9.94小时的数据，范围：0.72-29.86小时）绘制功能网络。然而，只需30分钟的首次研究数据即可获得高度相似的地图，表明较小的多回波fMRI数据足以描绘患者特异性功能性神经解剖学，以实现个体化TMS靶向。
图 1. 靶向左侧背外侧前额叶皮层的同一区域可能会刺激不同患者的不同功能脑网络。
（A）使用精确的功能映射方法识别每个患者的功能性脑网络。
（B）每个患者TMS线圈直接设置在MNI坐标X = −42，Y = 44和Z = 30上的电场（E-field）。
（C）使用基于百分位的阈值定义的电子场热点（99%–99.9%，以 0.1% 的步长表示）。
（D）选择一个具有代表性的中间值（99.5%），用于可视化插图中电子场热点内的功能网络。患者之间功能网络刺激的变异性总结在水平堆叠条形图中。
接下来，我们探究了通用靶向方法如何通过电场建模激活每个个体的功能网络，这是估计TMS效应空间分布的主要方法。蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）坐标X = −42，Y = 44，Z = 30——最近多项TMS研究中使用的刺激靶标——被转换为每个人的原始图像空间。这些坐标对应于组平均的静息态fMRI数据中的膝下扣带回负相关峰值。使用SimNIBS进行电子场建模。为了模仿TMS的典型刺激方式，线圈中心位于靶点的正上方，手柄朝向后方。这种线圈放置产生的电场显示在每个患者膨胀的皮质表面上（图1B）。电场“热点”（其中电场是最大的）是使用基于百分位的阈值范围（99%-99.9%，以0.1%为步长）定义的。在每个患者的电场热点中观察到多个功能网络（图1C）。例如，在患者MD02中，电场热点主要位于额顶网络（电场热点的35%），但突显网络和带状盖网络（cingulo-opercular networks）也受到相对高水平的刺激（分别为28%和29%的电场热点）。在其他患者中，例如 MD01 和 MD04，突显网络比额顶网络接受更多的刺激（MD01 和 MD04 中：分别为电场热点的 42% vs 4% 和 27% vs 12%）。堆叠水平条形图总结了所有8名患者中每个功能性脑网络所占用的总电场热点表面积的百分比（图1D）。在6个非抑郁个体中观察到类似的模式。
总之，第一个分析揭示了两个结果，这些发现激发了本文引入的靶向方法。首先，只需每名患者的30分钟多回波fMRI数据即可获得高度可靠的患者特异性功能图，这表明TMS靶向的个体化网络映射在临床环境中应该是可行的。其次，当使用通用靶向方法时，尽管相同的解剖区域被指定为刺激靶点，但在电场热点内观察到不同的功能网络，并且经常在个体内同时靶向多个功能网络。TMS的功效取决于是否激活患者症状相关的特定功能网络，因此图1中提出的研究结果表明，通用靶向方法可能不是选择性地激活患者特定功能网络的最佳选择。因此，我们试图开发一种个性化的靶向方法，该方法利用每个患者大脑功能网络在空间上的排列信息来更有选择性地刺激给定的目标网络。在下一节中，我们将介绍这种方法，称为 TANS。
3.2 TANS方法
图2提供了 TANS 方法中四个主要步骤的图形表示:
第一步是找到位于回冠上（gyral crown）的目标功能网络的最大部分。试图刺激沟（sulcus）中目标网络的碎片将不可避免地导致对最近的回（gyrus）上的任何功能网络的更大刺激，因为电场在gyral crown上最强。第一步的假设是，重要的是在特定功能网络内进行刺激，而不是在网络内的任何特定点。
在第二步中，在步骤1中确定的目标网络集群的质心上方的头皮表面上创建线圈位置的搜索网格。子采样用于降低搜索网格密度并缩短运行时间。
在第三步中，在搜索网格中的每个点执行电场建模（以用户指定的角度分辨率在每个位点考虑多个方向），并将每个模拟生成的电子场的强度映射到皮质表面。
在最后一步中，分别计算目标网络占据的电场热点表面积的百分比（称为“目标值（on-target value）”），然后取平均值。可以指定回避区域以避免刺激特定的非目标区域或网络。如果没有提供回避区域，则对任何非目标网络的刺激都将受到同等惩罚。在电子场热点阈值范围内最大化on-target value的线圈放置被认为是最佳选择。TANS能够在用户无需指定特定刺激强度的情况下识别最佳线圈位置，因为电场的强度随dI/dt（整个线圈中电流的变化速度）线性变化，因此，它对其空间分布没有影响（包括其最大值）。然而，一旦确定了最佳的线圈位置，就可以对一系列可能的刺激强度进行建模，并且可以估计在每个强度水平上靶点的超阈值电场部分（给定一些代表神经激活阈值的绝对阈值，从运动诱发电位[motor evokedpotentials, MEPs]或其他一些方法推断出来）。
图 2. 靶向功能网络刺激（targeted functionalnetwork stimulation, TANS）方法的四个主要步骤。步骤1包括丢弃位于沟中的目标网络顶点，以识别感兴趣搜索空间（在本例中为外侧前额叶皮层）内gyral crown上目标网络的最大部分。
步骤 2 包括在步骤 1 中标识的目标聚类质心正上方创建搜索网格。
在步骤 3 期间，在搜索网格中的每个点执行电场建模。步骤4包括确定最符合电场最大值（“热点”，为优化目的而定义，使用基于百分位的阈值）与目标功能网络最对齐的线圈位置。白色箭头突出显示了与非最佳线圈放置示例相关的脱靶刺激。在找到最佳线圈位置后，可以对一系列刺激强度水平进行建模，并绘制在每个强度水平（给定特定的神经激活阈值）上靶点的超阈值电场百分比。dI/dt是整个线圈中电流的变化速度。
TANS方法纳入了其他基于电场的TMS靶点方法的要素，包括使用SimNIBS电场建模软件和网格搜索程序（评估靶点上方头皮的不同线圈位置和方向）。TANS方法在两个重要方面与其他靶向方法框架存在区别。首先，现有方法试图在体积中定义的单个球形感兴趣区域（region ofinterest, ROI）中最大化电场强度。球体通常不适合描述个体水平上定义的皮层功能网络的复杂拓扑结构。此外，由于功能网络是多焦点的，并且跨越多个皮质区域，目前尚不清楚应该在哪里设置此ROI以获得最佳结果。其次，现有方法不会惩罚脱靶刺激。换句话说，它们旨在找到一个线圈位置，使单个目标位置的电场强度最大化，即使这意味着另一个非目标区域或网络无意中接收到等效甚至更大的刺激。
3.3 评估 TANS 在计算机中实现的刺激特异性
接下来，我们在计算机中评估了TANS如何选择性地刺激抑郁症中最常靶向的功能网络之一（基于图1D所示的结果）——额顶网络。图 3A显示了使用TANS刺激每个患者的额顶网络（在任一半球）中发现的最佳线圈位置。圆形热图描述了目标值如何随线圈手柄方向的变化（图3A中显示的线圈手柄方向是最大化目标值的方向）。与每个患者中目标功能网络的最佳线圈位置和边界（黑色边界）相关的电场如图3B所示。平均而言，与最佳线圈放置相关的71.2%±12.4%的电场热点处于目标位置。电场热点中的所有功能网络如图3C所示（99.5%阈值用于可视化目的）。堆叠水平条形图（图3C）总结了每个功能脑网络占用的总电场热点表面积的百分比。在6个非抑郁个体中观察到相同的模式。
图 3. 在高度采样的抑郁症患者的数据中使用计算机中的TANS实现额顶网络的选择性刺激。
（A）使每个患者的靶向值最大化的线圈放置。黑色焦点代表线圈中心。圆形热图显示目标值如何随线圈方向变化。
（B）最佳TMS线圈放置产生的电场。
（C）使用基于百分位的阈值定义的电子场热点（99%–99.9%，以 0.1% 的步长表示）。选择中间阈值（99.5%），用于可视化插图中电场热点内的功能网络。
（D）患者之间功能网络刺激的变异性，总结在水平堆叠条形图中。TANS，targetedfunctional network stimulation，靶向性功能网络刺激。
值得注意的是，TANS方法在某些个体中实现了比其他人更高的目标值。例如，MD01 和 MD08 中分别只有 57% 和 55% 的热点达到目标，而 MD05 和 MD06 分别为 78% 和 93%。进一步的分析表明，这在很大程度上是由患者之间目标网络大小的差异来解释的（更大的目标网络与更好的目标值相关联）。目标额顶网络集群占用的总表面积与目标值之间的相关性为r = 0.75，表明当电场热点的大小超过目标功能网络的最大部分时，会发生更多的脱靶刺激。考虑到这一点，图3中提出的研究结果表明，TANS可用于找到选择性刺激目标功能网络的线圈位置。
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3.4 与其他TMS靶向方法的比较
为了将这些发现情境化，我们将TANS的性能与另一种基于电场的目标算法——快速计算辅助偶极子方法（auxiliary dipolemethod, ADM）进行比较。ADM旨在快速找到线圈布局，在体积中定义的单个球面ROI中最大化电场强度。ADM不会在此ROI之外评估电场，并且目标以外的功能网络可能会获得与目标网络相当甚至更高级别的刺激。这些属性导致人们期望ADM可能会向目标网络内的目标位置提供更多的能量，但TANS可能会向特定目标网络提供更多的整体能量，而向非目标大脑区域和网络提供更少的能量。
在每个人中，我们首先计算了使用通用（图4 A）、ADM(快速计算辅助偶极子方法)（图4B）和TANS线圈放置（图4C）时每个功能网络占据的电场热点的百分比。与通用方法相比，TANS的目标值增加了51%±21%（配对t检验，[t(13)= 9.61, p <0.001]），与ADM相比增加了31%±16%（配对t检验，[t(13)= 5.76, p <0.001]）。在非抑郁个体中观察到相同的模式。使用ADM时，球面ROI内的电场强度平均高出28%±23%（配对t检验，[t(13) = 4.09，p = 0.001]，参见图5A），表明ADM方法按预期工作。我们注意到，在一些患者（例如MD04）中，目标质心处的电场强度的差异可归因于TANS线圈放置向远离其质心的功能网络的一部分提供刺激。
图 4. 将 TANS 在计算机中的表现与抑郁患者中的其他两种靶向方法进行比较。
（A–C）使用通用（A），ADM（B）和TANS（C）线圈放置时功能脑网络刺激的变异性。（D）每个患者体内目标值的相对改善（电场热点与额顶网络对齐的比例）。
TANS，targeted functional network stimulation，靶向性的功能网络刺激；ADM，auxiliary dipolemethod，辅助偶极子法。圆形，通用；方形，ADM；三角形，TANS。
图 5. TANS方法增加了目标功能脑网络中的刺激总量。
（A）使用 ADM 和 TANS 时，在目标网络集群的质心处设置的 5 mmROI 球体内的平均电场强度。方形，ADM；三角形，TANS。
（B）与 ADM（左）和 TANS（右）确定的最佳线圈放置相关的电场。黑色边界表示目标功能网络的边界。黑色箭头突出显示对非目标区域的刺激。
（C）显示每位患者的总on-target和脱靶刺激（电场热点内所有目标和非目标网络顶点的总和V/m）。所有仿真均在刺激强度为 dI/dt = 1 A/μs 的情况下进行。
ADM，auxiliary dipole method，辅助偶极子法；TANS，targeted functional network stimulation，靶向性的功能网络刺激。
和TANS方法时，每个个体在电子场热点内每个功能网络的顶点上的总电子场强度总和。图5B中，与TANS和ADM线圈放置相关的电场显示在每位患者膨胀后的皮质表面上。图5C中显示了每位患者的总的on-target和off-target刺激（当dI/dt = 1 A/μs时，电场热点内所有目标和非目标网络顶点的总和V/m）。与ADM方法相比，靶向刺激量平均增加24%±16%（配对t检验，[t(13)= 5.36，p<0.001]）。与ADM方法相比，TANS的脱靶刺激平均降低了45%±23%（配对t检验，[t(13)= 6.26，p <0.001]）。在八名患者中的五名（MD01，MD02，MD04，MD07和MD08）和六名非抑郁症患者中的五名（ME01，ME03，ME04，ME05和ME06），非目标功能网络实际上接受了与目标网络相当或更高的刺激水平。这些发现共同表明，TANS和ADM可用于实现不同的目的。具体而言，TANS将电场最大值（“热点”）与目标功能网络对齐。相比之下，ADM在网络内的单个位置最大化了电场强度，在某些情况下，这会导致同时刺激相邻的非目标区域和网络。
最后，我们重复了我们的主要分析，使用绝对阈值来定义电场的超阈值比例。这使我们能够评估在给定刺激强度水平和假设的神经激活阈值的情况下，TANS相对于其他靶向方法所能实现的刺激特异性（图6）。在所有14名研究参与者中，我们计算了在一系列刺激强度水平下（dI/dt = 1-155 A/μs）使用通用（图6A），ADM（图6B）和TANS线圈位置（图6C）时，额顶网络占用的电场热点（当神经激活阈值设置为100 V/m时）的百分比，这大约对应于使用 B70 线圈时我们的 MagPro X100 机器上实现的 dI/dt 的可能范围）。TANS与通用方法相比，TANS将靶向值提高了50%±19%（配对t检验，[t(13)= 9.27，p <0.001]），与ADM相比增加了32%±16%（配对t检验，[t(13)= 6.06，p <0.001]）。在6个非抑郁个体中观察到类似的模式。我们使用较低的绝对阈值（见图6的右列）重复了这一分析，并观察到类似的结果模式，表明我们对TANS相对于其他靶向方法的评估在绝对阈值的选择方面是稳健的。
图 6. 评估在抑郁症患者中使用TANS和其他两种靶向方法时，刺激强度对计算机中实现的刺激特异性的影响。
（A-C）使用两个假设的神经激活阈值，100（左列）和50 V/m（右列），线圈放置方法分别为通用（A），ADM（B）和TANS（C）。考虑了一系列刺激强度（dI/dt = 1-155 A/μs）。
（D）每位患者的靶向值（与额顶网络对齐的超阈值电场热点的最大比例）的相对改善。独特的颜色代表不同的研究参与者。
TANS，targeted functional network stimulation，靶向性的功能网络刺激；ADM，auxiliary dipolemethod，辅助偶极子法。圆形，通用法；方形，ADM；三角形，TANS。
3.5 在体验证TANS方法
在我们的最终分析中，我们在体测试了TANS方法可以提高刺激特异性的预测。运动皮层（M1）的TMS单脉冲可以引起对侧肌肉的收缩，称为MEP。M1中的功能网络可以在个体水平上使用静息态fMRI描绘，这些网络对应于足部、手部和嘴巴区域。我们推断，MEPs可以用作on-target效应（目标肢体运动）和脱靶效应（非目标肢体运动）的读数，并以这种方式测试TANS方法是否可用于更有选择性地激活特定功能脑网络。
使用ADM和TANS生成了TMS线圈位置，靶向三个健康个体中的SM-手和SM-足网络。与之前报告的建模结果（图5）一致，使用TANS时，电场模拟预测了更好的刺激特异性（参见图7B中的白色箭头和图7C中总结的总的非靶向刺激的差异）。出于这个原因，我们预计TANS与ADM相比，其脱靶刺激较少——特别是在靶向SM-足网络时（图7C，顶部图）。我们通过使用ADM和TANS为每个人规定的最佳线圈位置，将单个TMS脉冲（强度范围为最大刺激器输出[maximum stimulator output, MSO]的35%至80%，每个强度5个脉冲）施用于右侧SM-手（青色）和SM-足（深绿色）功能网络来测试这一预测。受试者和施用TMS的个体都不清楚（双盲）靶点位置和用于生成每个线圈位置的方法。TMS实验员通过视觉监测对侧上肢或下肢的运动，并使用放置在左侧第一背骨间肌和胫骨前肌的表面电极确认肌肉收缩，这些电极连接到纳入BrainSight神经导航系统的2通道肌电图（electromyography,EMG）装置。
图 7. TANS方法的在体验证。靶向健康个体（ME01）中的相邻感觉运动功能网络，以确认TANS可用于选择性地刺激功能脑网络。
（A）ME01右侧感觉运动皮层所代表的功能网络包括感觉运动-足（深绿色）、感觉运动-手（青色）和感觉运动-面部（棕褐色）网络。
（B）与感觉运动-足（顶行）和感觉运动-手（底行）网络靶点的 ADM 和 TANS 线圈放置相关的电场。对于ADM，目标球体以TANS识别的目标网络集群的质心为中心。白色箭头突出显示了使用 ADM 靶向感觉运动-足网络时感觉运动-手的无意刺激。
（C）与ADM相比，使用TANS时，在ME01中，目标上和目标外刺激的总量（电场热点内所有目标和非目标网络顶点的总和V/m）分别增加和减少。这些模拟是在刺激强度设置为 dI/dt = 1A/μs 的情况下执行的。
（D）将单个TMS脉冲（刺激强度范围为MSO的35%至80%，以5%步长）传递到感觉运动-足和感觉运动-手网络的百分比，这些网络在对侧下肢（深绿色）或上肢（青色）中产生肌肉收缩。当使用TANS靶向感觉运动-足时，在任何刺激强度下均未观察到上肢运动；因此，右上方面板中没有青色条。同样，在其他三个实验中，在任何刺激强度下均没有观察到下肢的运动；因此，其他三个面板中没有绿色条。
（E和F）使用 ADM 和 TANS 线圈放置时，单个 TMS 脉冲传递到感觉运动-足（E）和感觉运动-手（F）网络目标时，左胫骨前肌和第一背骨间肌响应的肌电图记录。垂直红线表示TMS脉冲的开始。
ADM，auxiliary dipole method，辅助偶极子法；TANS，targetedfunctional network stimulation，靶向性的功能网络刺激；SM，感觉运动；MSO，maximum stimulatoroutput，最大刺激器输出；EMG，electromyography，肌电图。
这个实验的结果与我们的预测是一致的。在所有三个受试者中，TANS在目标肢体中产生MEP，并且在任何刺激强度水平下都没有观察到非目标肢体的运动。相比之下，ADM在三个受试者中的两个受试者中在非目标肢体中产生了MEP，这与预测这些情况下非目标网络刺激的电场建模结果一致。我们在下面更详细地描述了在第一个被试（ME01）中观察到的结果（见图7D–7F）。
当瞄准ME01中的SM-foot网络时（参见图7D和7E的顶行），只有TANS线圈放置引起对侧脚中的MEP，而ADM线圈放置引起对侧手的MEP，正如预期的那样，顶部面板图7C中预测的高水平脱靶刺激。当使用TANS线圈放置来靶向SM-foot网络时，在任何强度水平上都没有观察到手部运动（参见图7D的右上方面板），这表明没有脱靶刺激。相反，当瞄准SM-hand网络时（图7F），ADM和TANS线圈的放置都诱发了对侧手部的MEP（参见图7D和7F的底行），并且都没有引发对侧足中的MEP（在任何强度水平下），这表明两种方法在这种情况下都没有脱靶效应。ME01中ADM实际上以略低于TANS的强度（40% vs 45% MSO）引发手部MEP，这与早期的模拟一致，表明ADM有时可以在单个位置最大化刺激强度（图5A），但代价是脱靶刺激（图5C）。在ME02和ME06中观察到一组类似的结果。总的来说，这些结果证实了TANS方法提高刺激特异性的预测，而ADM也倾向于刺激非目标大脑区域或网络。
- 4. 讨论
在本文的第一部分中，我们精确地绘制了14个高度采样的个体（8名抑郁症患者和6个健康个体）的功能性脑网络，并发现以符合当前临床实践的方式（将刺激线圈直接定位在同一解剖区域上方）施用TMS可能会由于大脑功能组织的可变性而在不同个体中激活不同的功能网络（图1）。尽管功能网络拓扑的个体差异现已在健康人群中广泛存在，但尚未在临床人群中得到广泛研究，并且它们对于确定TMS如何治疗患者的功能网络至关重要。这一发现促使我们开发了一种新的TMS靶向方法，这里称为TANS，它利用个体特异性功能网络图和皮质折叠模式来找到线圈位置，从而最大限度地提高刺激特异性（图2）。在模拟中，TANS在8名抑郁症患者（图3，4，5和6）和6名非抑郁症患者中实现了对额顶网络的选择性显著提高。在前瞻性原理验证演示中，当靶向三个健康个体的上肢和下肢相对应的SM功能网络时，TANS的表现符合预期。总的来说，这些发现证明了TANS在个体患者水平上描绘和选择性地靶向功能性脑网络的可行性。
TMS被认为可以通过操纵特定大脑回路中的活动来缓解精神疾病的症状，包括重度抑郁症。与这种可能性一致，Siddiqi等人（2019）最近发现，当刺激扣带-眼周（cingulo-opercular）或背侧注意力网络的功能回路时，具有悲伤和快感缺乏症状的患者对TMS的反应最好，而额顶和默认模式网络是焦虑和躯体症状患者更有效的刺激靶点。图1中总结的实验结果表明，由于TMS所靶向的区域内功能网络在空间上的排列方式存在个体差异，即使在靶向与相同解剖位置相对应的坐标时，也可能在不同患者中刺激多个不同的功能网络集。一般而言，在患者之间刺激不同的功能网络或在患者内同时刺激多个功能不同的网络是不可取的，因为它会导致对TMS的治疗反应的可变性。同时，目前尚不清楚相同的功能网络是否会成为治疗所有抑郁症患者的最佳TMS靶点。患有抑郁症的个体表现出不同的临床症状特征，这可能与不同的病理生理机制有关，相反，刺激不同的功能网络或功能网络的特定组合可能是有益的。TANS方法应该是有用的，独立于每个患者需要靶向哪个或哪些功能网络，并且如果不同的抑郁症亚型从靶向不同的功能网络中受益，则将特别有影响力。
本文中一个主要的突出概念问题是TMS神经调节是否应该优先考虑固定位点的能量，还是应该优先选择性刺激一个位点或功能网络。在某些情况下，刺激固定位点似乎是明智的，例如当引发运动反应或干扰视觉词形区域的处理时。如果固定位点的能量是优先事项，则在单个位置优化电场强度的算法将很好地实现此目的。然而，在其他情况下，特定位点可能不如被靶向的组织类型重要。人脑被组织成大规模的分布式网络，可以在静息态fMRI中描绘，这些网络通过在各种任务设置中的协调共激活来概括，并且与精神和神经系统疾病有关。如果目标是选择性地调节分布式多节点网络中的活动，我们的研究表明，基于组平均图靶向单个立体定位坐标或将ADM方法应用于个性化靶点容易产生实质性的脱靶效应。从这个角度来看，目前工作的主要贡献是开发以网络为中心的TANS方法。
利用患者特异性功能性神经解剖学来选择刺激干预的靶点已经引起了极大的兴趣。直到最近，多个研究领域才取得了足够的进展，为本文介绍的TMS靶向框架奠定了基础。早期使用功能连接中的个体差异来指导刺激位点选择的努力具有挑战性，部分原因是信号特性差，可靠性有限，与少量fMRI数据有关。从单个个体获取大量fMRI数据，而不是从许多个体获取少量数据，首次能够在个体级别可靠地描绘功能网络。当与多回波采集和去噪框架相结合时，可靠的个体特异性功能网络图可以在皮层中从每个患者临床可行的数据量中获得（约30分钟），并用于指导刺激干预。每位患者获得足够数量的高质量fMRI数据是精确功能映射的先决条件。同时，开发易于使用的工具，用于TMS在大脑中的电场计算建模，可以前瞻性地确定哪些大脑区域可能会被特定的线圈放置所激活。这些进步使得将TMS的个性化治疗用于患者特异性功能性神经解剖学更加可行。
TANS方法也有可能在基础研究环境中发挥作用。例如，TMS通常用于认知神经科学，以研究特定大脑网络或区域内调节活动的认知或行为效应。这些实验通常通过主动对照控制TMS的非特异性作用，该对照可以产生相当的头皮和听觉感觉，但却是不同的经颅脑刺激。原则上，理想的主动控制应该是一个功能上不同的区域，靠近感兴趣的靶点。然而，主动控制越接近感兴趣的靶点，就越难以选择性地刺激这两个位点。TANS方法的一个有用功能是可以选择指定回避区域，这将有助于确保两个大脑区域受到选择性刺激。验证实验的结果（见图7）——其中两个SM功能网络使用TANS有选择地激活——与这种可能性一致。通过对感兴趣的网络或区域进行更具体的刺激，同时避开其他区域或网络，TANS有可能促进更复杂的TMS实验的设计。
这项工作的几个方面值得进一步考虑。首先，在本研究中进行的建模实验表明，用TMS选择性刺激功能网络需要网络在陀螺冠上具有足够的代表性。较小的网络或更常在裂缝或大脑内侧表面上表示的网络，例如cingulo-opercular网络，可能比在大脑外侧表面上具有突出表示的较大网络（例如额顶网络）更不容易受到刺激。一个相关的点是，线圈的几何形状（在这里，我们使用八字形MagVenture B70线圈）将部分决定TMS如何精确地用于刺激给定的功能网络。例如，与八字形线圈相比，具有双锥几何形状的线圈将产生更强但更不聚焦的电场。其次，TANS方法将电场的空间特征（特别是最大值）与指定的目标功能网络对齐，仅凭这可能不足以预测对TMS的神经元反应。在确定最佳线圈位置以在目标脑回路上达到预期效果后，还必须考虑其他时间参数（例如刺激波形，强度和频率）和生物学因素（神经激活阈值）。最后，这里报告的大多数分析都是模拟（图7中总结的TMS实验除外），并且没有在患者中进行TANS的前瞻性应用来评估TANS方法是否实际上会改善治疗结果。未来使用TANS等工具对功能网络的前瞻性靶向的研究将是验证使用电场建模与精确映射相结合的重要一步，作为个性化TMS治疗的一种方式，以更好地解释患者特异性功能神经解剖学。
对个体患者的生物学特征进行个性化的心理健康治疗的需求未得到满足。在个体患者水平上精确描述和定位功能网络有可能在越来越多的TMS需要的临床人群中增强治疗反应。在这里，我们证明了使用患者特异性功能网络可以在不同患者中进行更有选择性地靶向刺激，我们称之为TANS的新型TMS靶向方法。
总结：
本文发现现有经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation, TMS）靶向方法可能刺激了患者之间的不同功能网络，即不同个体的TMS响应是高度可变的。因此，作者引入一种选择性刺激患者特异性功能网络的方法，称为靶向功能网络刺激 （Targeted functional network stimulation,TANS），该方法改善了8名抑郁症患者和6名健康个体在靶向上肢和下肢相关的感觉运动功能网络时的刺激特异性。
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