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一个认知控制的人类前额-丘脑下回路
发布者:admin 发布时间:2018/1/4

近日,来自爱荷华大学的Ryan Kelley等人在Brain期刊发文,发现人类丘脑底核以单突触的方式连接前额叶等认知脑区。丘脑底核STN)是人类认知运动功能的一个关键位点。作者设计了“间隔计时”实验任务,基于EEG记录发现了内侧PFCSTN在低频的功能耦合。进一步地,作者发现了4Hz的深部脑刺激(DBS)可改善病人的任务表现,揭示了低频DBS技术治疗帕金森等认知相关疾病的可能性。

 

背景

丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)是运动环路功能的关键位点。因此,STN是帕金森病等运动相关疾病的强大治疗靶点。采用高频DBSSTN调制可改善运动功能。除了直接从基底节通路输入,STN也被认为从额叶区通过超直接通路接收快速单突触投射。这个通路已经在非人类灵长类动物和啮齿动物中发现。人类的STN-DBS也被认为涉及这些超直接投射,但是,额叶皮层到STN的超直接投射还没有人使用颅内记录证实过。

STN-DBS影响认知功能。许多证据显示STN显著涉及抑制早期响应、调控决策阈值等功能。这些研究将额中部EEGSTN活动、认知控制联系起来。STN局部场电势(local field potentialsLFPs)与前额区1-8Hz δ和θ段有低频一致性。这些研究引发了假设:PFCSTN之间的超直接低频交互作用骚认知控制的神经基础。

作者结合最新的神经科学方法,在病人进行神经外科治疗时直接测量PFC-STN连接。在这些病人中,证实了PFC外侧和内侧区域与STN的功能连接。作者采用间隔计时任务探测PFCSTN 活动,发现在间隔计时过程中4-Hz PFC震荡与STN LFPs及单位神经元的交互。进一步,作者发现4-Hz STN-DBS可提高间隔计时表现。这些结果共同说明人类认知功能涉及超直接额-基底节通路。

 

材料和方法

被试

13STN-DBS植入的帕金森病人,5个病人进行电刺激束追踪(electrical stimulation tract-tracing, ESTT)来映射PFC-STN连接,10个病人进行术中单细胞记录,STN LFPs和来自额中电极的EEG活动。10个单独的STN-DBS病人在间隔计时过程中进行EEG记录(在不同STN-DBS参数下)。进一步纳入3个药物难治性癫痫病人,在间隔计时过程中,两个进行电刺激-fMRI记录,一个在内侧PFC进行皮层脑电(electrocorticography, ECoG)记录。

 

间隔计时任务

任务时,试次以8Hz音调的开始线索开始,1s后出现一个指示线索(“3”或者“12”的录音),病人被要求在给定的时间间隔内进行按键反应。被试按键后反应被记录并在3秒间隔后进入下一个试次。

STN-DBS和额内侧EEG进行相同的任务。每个DBS设置(高频DBS4-Hz DBS)进行包含40试次的一个组块,被试在组块间休息30分钟以上。反应时用线性混合效应模型分析,将反应时作为因变量,DBS设置(HF-DBS,4Hz和断开)和间隔(FI3FI12)作为固定效应,病人作为随机效应。

 

神经生理分析

作者结合聚类和PCA方法来分析所有放电频率在0.1Hz以上的神经元的棘波活动(Spike Activity)。放电率使用以下简单线性公式定义:

y=at+c

其中y是放电率,t是以秒为单位的时间,a是斜率。

 

时频分析和神经元分析

时频分析结果通过计算傅里叶变换和相干性得到。相位锁定相干值从01变化,0表示没有相干,1表示完全相干。为了检查DBS如何影响内侧PFC,作者以额中部EEG触点为ROI进行分析。依据前人的研究,作者认为线索出现后300-500ms产生的1-4Hzδ波是存在低频PFC-STN连接的证据。值得注意的是,作者在这个区域以外并没有观察到DBS效应。

 

格兰杰因果分析

12s间隔计时内的显著格兰杰因果分析通过MVGC工具包实现(格兰杰F检验,p = 0.05)。

 

结果

之前的研究并没有建立人类额叶和STN的超直接连接,尽管基于一些非直接技术,例如DTI和功能脑影像,可以描述额叶-STN连接。作者通过立体定向植入的DBS电极进行STN刺激,并且从位于初级运动皮层的硬膜下ECoG电极记录诱发响应(1A,B)。STN刺激诱发的短潜伏期外侧PFC和运动皮层响应(~12ms),与超直接外侧PFC-STN功能连接一致(图1B,C)。在10v STN刺激条件下,在身体同侧的,刺激电压依赖的皮层反应在5个病人中均可观测到(图1C)。

1 人类额皮层和STN功能连接。(A) 外侧PFC(探头3-4)和运动位点(探头1-2)。(B)刺激STN导致~12ms短延迟瞬变(NI)。~30ms观察到时间延迟正峰(PI)。(C)在5个病人外侧PFC NI/PI幅度是STN刺激强度(10V5V)的函数。2.5V刺激在3个病人中进行。

 

作者刺激中扣带内侧PFC位点,确定STN区域内BOLD 信号(图2A,B)。

2 人类内侧PFCSTN功能连接。(A)作者同样用电刺激-fMRIes-fMRI)研究内侧mPFCSTN间连接,显示从中扣带皮质一个位点的功能连接(B)(Ces-fMRI BOLD信号在连接已知区域内看到,包括STN

 

作者通过一个基本的认知任务——间隔计时,从区域直接记录来研究内侧PFCSTN连接的显著性。这个任务需要被试在开始线索312s进行运动响应(图3A)。因为间隔计时涉及内侧前额叶活动的高度保存,作者接下来关注内侧前额叶活动。间隔计时过程,帕金森病病人对3sFI3)试次在2.9 ± 0.3s响应,对12sFI12)试次在8.4 ± 1.2s响应(p < 0.0004)。作为比较,正常被试在FI3试次响应时间为3.1 ± 0.1sFI12试次响应时间为12.5 ± 0.3s

 

3 认知过程中,4-Hz内侧PFC信号产生对STN自上而下控制。(A)使用间隔计时任务来研究PFCSTN基本认知处理。(B)从人内侧PFC深部电极记录LFPs。时频分析显示内侧PFC 1-8Hz稳固的线索触发的低频δ活动。(C)在线索后300-500ms 1-4Hz的活动情况通过插值方法显示(在所有内侧PFC深部电极上),表明背内侧PFC和扣带回喙部中部线索触发的调制。(DE)时频分析显示线索触发的来自术中额中EEGSTN δ/θ活动。(F)额中部EEGSTN在β范围~4Hz~20Hz有强任务-依赖的一致性(箭头)。(G)格兰杰因果分析显示4Hz,额中EEG震荡导致STN 同时进行~20-HZ STN 震荡(导致额中EEG)。*p < 0.05; ~p < 0.10。数据来自FII2试次。

 

作者使用了两个方法研究间隔计时过程中内侧PFC生理学。首先,作者使用ECoG深部电极从内侧PFC直接记录发现在间隔计时过程中很强的1-8Hz线索相关的δ/θ震荡。其次,作者利用额中部头皮EEG电极反映内侧PFC活动,观察到额中部EEG来自线索触发的δ/θ 1-4Hz活动(在接受STN-DBS植入10个帕金森病人中)(图3D)。在这些病人中,作者发现在STN线索调制的低频活动(图3E)和明显的强大的额中EEGSTN~4Hz相干性(图3F。这种相干性可能代表内侧PFCSTN之间的功能连接,但方向性并没有得到测量。因此,作者使用格兰杰因果来考察在特定频率段额中部EEGSTN之间的有效连接。分析显示额中部EEG~4Hz会导致STN信号(图3G)。说明基本认知过程4Hz额中EEGSTN的功能耦合。

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4 内侧PFC4Hz与人STN 神经元同步化。(A)在间隔计时对齐到线索开始FI3(灰)和FI 12(黑)试次人STN神经元光栅和直方图;这些神经元在-10s指导期被线索调制(阴影区域)。(B)响应调制的人STN神经元;阴影区域用于计算放电率调制。(C)线索调制的人STN神经元(n = 6)与额中EEG有显著的4-Hz峰场相干性。(D)这个模式在响应调制的神经元中没有发现。

 

为了进一步阐明间隔计时过程PFCSTN的关系,作者在DBS植入手术时用高阻抗微电极在STN记录了单元神经元神经活动。在36个很好分离的STN神经元中的24个(67%)观察到任务事件相关的显著调控,其中6个显著被线索调制(17%,图4A),18个显著被响应调制(50%,图4B)。

3额中EEG记录表明内侧PFC可以在4Hz时与STN LFPs同步化。同时,作者发现线索相关的STN神经元与额中EEG也有4Hz高峰场相干性(p < 0.04; 4C)。这个模式在响应调制的STN神经元中并没有观测到(图4D)。STN神经元也可以编码间隔计时任务的时间方面。这些数据说明内侧PFCδ/θ节律可以涉及单元神经元和STN LFPs

这些数据引发假设:内侧PFC-STN 4-Hz一致性在间隔计时过程对任务控制有重要作用。作者通过对植入STN-DBS系统的帕金森病人在4Hz刺激STN同时记录头皮EEG来检验假设。正如预期,4-Hz STN-DBS 在额中EEG位点增加线索相关的δ活动p < 0.00006;5 A-F

4Hz STN-DBSFI12试次提高帕金森病个体表现,使响应接近12s,也就是正常对照的响应时间(图5GH)(DBS主效应 p < 0.04; Interval x DBS交互作用 p < 0.004)。这些发现说明内侧PFCSTN4Hz交互影响认知控制。

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5 STN-DBS4Hz)提高间隔计时表现。对于额中探头AFz开始线索相关活动的时频分析(ADBS断开(B)高频DBS~130HzHF-DBS)和(C4-Hz DBS。黑箱代表额中EEG传导线性混合模型感兴趣区分析(1-4Hz300-500ms*p < 0.05)。这个区域额中δ功率显示:(DDBS断开,(EHF-DBS和(F4-Hz DBS。(G)在FI3(上)和FI 12(下)DBS断开(红),HF-DBS(黑)和4Hz(绿)反应时分布。(H4-Hz DBS提高FI12试次表现,但FI3试次没有。

 

讨论

作者利用术中神经生理学来考察PFCSTN的超直接连接。第一作者展示STN与运动皮层及PFC生理上的连接。第二,作者观察到线索诱发的δ/θ活动和在一个认知任务中(间隔计时任务)内侧PFCSTN自上而下的功能耦合。第三,作者发现同频率范围STN-DBS提高间隔计时任务的认知表现。典型的STN-DBS协议使用高频(> 120Hz)刺激治疗运动症状。这里,作者显示低频刺激也有调制涉及认知处理的任务行为表现的可能性

该研究数据是人类PFCSTN超直接通路存在的直接证据。特别地,作者的数据是生理数据而非解剖数据。

但作者表明,该研究方法在技术上仍存在一定局限,这或许与病人有关。晚期帕金森病断开药物治疗并且处在复杂的术中环境里,可能对研究造成影响。癫痫病人的颅内电极位置通过临床约束被口述。因此,解剖范围并不完全,并且最感兴趣的仅有PFC子区域。作者并不知道间隔计时任务先验外侧PFC ECoG记录。在间隔计时任务里,结合ECoG、电刺激束追踪(electrical ESTT)和颅内记录的技术局限阻碍了记录外侧PFC的能力。

值得注意的是,其他低频STN-DBS未必改善帕金森病的运动症状,甚至会导致恶化。因此,可选的DBS策略很可能临床上以运动和认知功能为靶点。作者也不能确定提高行为的效应是否源于超直接通路的逆行兴奋,或者是4-Hz STN-DBS的其他效应。

总结来说,作者阐明了人类超直接的皮层-丘脑下交互。特别地,STN LFPs和单位神经元与认知控制相关的4-Hz内侧PFC节律一致。进一步地,4Hz STN-DBS在间隔计时任务中可以提高认知表现。该研究显示低频刺激STN可能治疗帕金森病和其他人类疾病认知症状。

 

 

 

 

参考文献:Kelley R, Flouty O, Emmons E B, et al. A human prefrontal-subthalamic circuit for cognitive control[J]. Brain, 2017, 141(1): 205-216.

 

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