静息状态脑电图节律和地形分析的建议

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静息状态脑电图节律和地形分析的建议

发布者：admin 发布时间：2023/1/16

1.介绍：

1999年，国际临床神经生理学联合会(IFCN)发表了“IFCN EEGs和EPs的地形和频率分析指南”。IFCN专家就临床研究中静息状态脑电图(rsEEGs)的地形和频率分析提出了一致建议：(1)rsEEGs记录(环境条件和参与者，脑电图电极，记录设置)；(2) rsEEG和控制数据的数字存储；(3) rsEEG和对照数据的计算机可视化；(4)基于频率分析的“同步”特征提取；(5)基于频率分析的“连通性”特征提取；(6)“地形”特征提取；(7)这些rsEEG特征的统计分析和神经生理学解释。在本文中，工作组就临床研究中rsEEG的地形和频率分析相关的以下程序提出了许多一致建议:(1)rsEEG的记录；(2) rsEEG和控制数据的数字存储；(3) rsEEGs和对照数据的计算机可视化；(4)提取频率域和空间域的rsEEG特征，并对rsEEG特征进行统计分析和神经生理学解释。在这些方法学方面的修订中，工作组简要介绍了关于头皮rsEEG节律产生的一些理论概念和争议(即，确定性/随机性，线性/非线性，平稳性/非平稳性)，作为合理使用其频率和地形分析新技术的基础。以下部分未明确提及的任何技术、过程或工具都不应被视为不可靠或仅部分可靠。它们可能在有限的实验或临床环境中完全有效，或者只是尚未广泛应用。本文发表在Clinical Neurophysiology杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

2. 记录头皮rsEEG节律，用于地形和频率分析

2.1 对受试者的情况进行初步评估

首先，在记录rsEEG节律前几天，应指导受试者在记录前一晚有规律的睡眠。还应指导受试者不要使用精神活性物质和药物。受试者通常可以在脑电图记录的前一天服用精神活性药物，但不能在脑电图记录的早上服用。此外，残留的药物可能会导致rsEEG β节律增加，并在第二天产生其他影响。此外，对某些药物有依赖的患者可能会因为当天延迟服药而发生一些心理生理状态的变化，从而引起焦虑或早睡等个人影响。在rsEEG记录之前，这些因素应在一般受试者的评估中加以注释，并在统计模型中作为混杂变量加以考虑。其次，记录rsEEG节律的最佳时间是早餐后的早晨。第三，对受试者进行简短访谈，确认受试者在记录前一晚的标准睡眠质量和上述情况。

2.2 环境条件

rsEEG节律的记录是临床警觉神经生理学的一项实验，应满足以下条件。首先，一个安静昏暗的房间。其次，录音室内的噪音应该可以忽略不计。第三，受试者应该躺在舒适的半卧扶手椅或床上。第四，面前的墙壁应涂成均匀的浅色，只在被试的眼睛高度有一个中心固定目标。

2.3 受试者须知

通常使用三种静息态条件：

第一个条件是测试保持低警觉状态并闭上眼睛几分钟(5-15分钟)。要求受试者安静地坐着，保持放松，处于一种心不在焉的状态(即没有目标导向的精神活动)，并保持闭上眼睛。

第二种测试连续睁开和闭上眼睛(5-10分钟)，调节警惕水平增减。

第三种情况测试在闭上眼睛(3 - 5分钟)和睁开眼睛(3 - 5分钟)时稳定保持低警觉性和中等警觉性的神经生理机制。

2.4 用于地形分析的脑电图电极蒙太奇

时间和空间采样应大大高于rsEEG信号的时间(频谱)和空间信息含量，以避免由于混叠导致的低空间频率失真。因此，使用一个给定的电极蒙太奇取决于对这一内容的假设。

Seeck等人的IFCN指南建议在临床研究中使用75至256个电极进行头皮rsEEG记录，特别是用于癫痫的源定位。根据IFCN标准，头皮rsEEG数据的数字记录通常使用单个头侧接地电极，并使用单个公共电极作为物理参考进行参考蒙太奇。参考电极位置的选择对头皮脑电图电压的振幅和极性有重要影响。左耳垂(如A1)通常被用作物理电极参考，而右耳垂(如A2)则被单独记录，以便稍后离线时参考A1和A2的平均值。较少的情况下，另一个非头位(即鼻子)或头位位置被用作物理参考。A1和A2的离线平均值提供了身体中线对称的参考，并保留了头皮上记录的rsEEG节律的原始相位。然而，A1和A2阻抗差异导致的不平衡可能会改变rsEEG节律。此外，A1可能受到高振幅心电图(ECG)活动的影响，污染了远离左耳的探测电极。因此，一个好的实验实践是使用蒙太奇与多个参考电极进行离线数据分析。此外，实验者应该在EEG记录开始前检查耳阻抗和rsEEG信号中EKG活动的存在。

2.5 蒙太奇的其他传感器控制数据收集

在临床研究中，为了控制眼球运动(即眼跳)或眨眼，应记录置于主眼周围的双极电极对的垂直和水平眼电图(EOG)电位。其他EOG蒙太奇以及红外或光学眼球跟踪可用于特定应用。

2.6 实验过程中rsEEG记录的控制

短时间的脑电图信号(几秒钟)与自愿眨眼、咬下、扫视和小的头部运动有关，允许在实验记录开始前描述受试者的主要伪影。

在rsEEG记录期间，实验者应限制与被试的交流，严格确保被试总体放松。实验者应该报告与被试间的交流作为实验笔记，以供以后的数据分析。

3. 脑电图和对照数据的可视化

根据IFCN标准，在临床研究中，头皮脑电图和对照数据的可视化是基于计算机或平板显示器。标准软件允许将电极蒙太奇从参考改变为双极或共同平均参考，以及对所有可视化参数的精细手动调节。

3.1 初步数据分析

在临床研究中，应由两盲法进行初步数据分析，以确定头皮rsEEG节律的无伪影片段(即epoch)，并计算伪影识别的评分者间变异性。

脑电图分段的选择是一个权衡。频率分辨率方面，分段越长，分辨率越高。通常使用2-10秒左右的长度。仪器伪影通常是由于电极与皮肤接触不良(如高电阻)、汗液或导电材料导致探测电极与参考电极之间形成环路、外部源产生的强电场、同时获得的功能磁共振成像(fMRI)的磁场等。生物伪影包括眨眼、其他眼球运动(例如，眼跳、眼球震颤或转动眼球运动)、与心脏周期相关的心电图或脉搏活动、头部和面部肌肉紧张、头部运动等。

初步的数据分析也可以通过分析算法半自动地进行，该算法提供了rsEEG波形中的仪器和生物伪影的初步检测。它们还对其中一些伪影提供了试探性的校正，特别是对与心脏周期相关的眨眼、眼球运动、心电图或脉搏活动的校正。

4. 头皮rsEEG节律频率分析

4.1 头皮rsEEG节律产生的维度

头皮rsEEG节律源于头皮电极上大量皮层锥体神经元产生的突触后电位振荡成分的总和，该成分是静息状态皮层系统的输出。产生rsEEG节律的大神经团的主要输入可能包括来自其他皮质神经团以及丘脑皮质和上升网状神经元的传入。

这些输入和输出应该是由确定性-随机性、线性-非线性、平稳-非平稳以及其他维度的混合过程联系起来的。在临床研究中，rsEEG节律的频率分析旨在明确脑部疾病和治疗干预对这些过程和维度的影响。

确定性(相对于随机性)意味着大脑系统的固定的输入和参数产生的头皮rsEEG信号总是有相同的特征。但是，rsEEG并不反映一种纯粹的决定论。例如，在一项研究中，在所考虑的98.75%的数据中，主要的rsEEG α节律在10 Hz左右表现出起伏特征，无法与滤波噪声和随机过程区分开来。

线性(相对于非线性)意味着向上述大脑系统输入的任何线性组合都会产生相同的头皮rsEEG信号的线性组合。当大脑系统被建模为随机线性系统时，不同rsEEG频率上的振幅和相位被假设为彼此独立。这可能不是绝对的。RsEEG节律可能近似于一个随机线性系统。

平稳性(相对于非平稳性)意味着头皮rsEEG时间序列的统计特性随时间是恒定的。但是。当考虑持续几秒到几分钟的长rsEEG时间序列时，情况就不是这样了。在几秒的rsEEG短周期内，可以区分出两种类型的rsEEG节律平稳性，即强平稳和弱平稳。前者意味着所有的联合概率分布不作为时间的函数而变化。后者是最常用的，需要rsEEG节律的均值、方差和自相关函数(功率谱)作为时间的常数函数。这些rsEEG节律的准平稳模式可以通过传统的频率分析线性程序进行分析，揭示了大脑系统的运行微观状态(几毫秒到几秒)和宏观状态(几秒)。

4.2 同步性

在头皮rsEEG节律的背景下，“同步”类的特征反映了局部皮层神经群同步活动的时间动态，在几厘米的宏观空间尺度上表现出集体振荡行为。在这方面，锥体神经元相对于大脑皮层表面的垂直排列以及大脑皮层的微观、介观和宏观柱状结构导致同步突触后电位表现出具有相位、振幅和频率特征的振荡行为。这些分布在大脑皮层的神经元被认为是在休息和任务条件下头皮rsEEG节律的主要来源。

众所周知，头皮rsEEG节律的线性特征是振荡活动的相位、振幅或功率密度。功率谱密度的宽度和rsEEG节律的空间分布可作为安静清醒时皮层神经同步的衡量指标。

在传统的临床研究中，头皮rsEEG节律的标准线性频谱分析是快速傅里叶变换(FFT)应用于无伪影脑电图时间。也有替代的方法，例如参数自回归模型。脑电图频率分析的两个常用应用是：(1)初步分析中头皮rsEEG波形的带通滤波和(2)初步数据分析中rsEEG振幅/功率密度谱的计算。

4.2.1 头皮rsEEG波形的带通滤波和脑电图元素的识别

对头皮rsEEG波形进行带通滤波主要是为了去除高频成分，主要有两个研究目的:(1)通过评估由眨眼、眼睛和头部运动或电极与皮肤不良接触引起的人为低频(<8 Hz)信号来控制脑电图质量；(2)生理性和病理性脑电信号的识别。

与安静清醒相关的生理脑电图元素是闭眼状态下约10 Hz的大量rsEEG振荡的爆发，在睁眼状态下消失。在健康对照受试者中，rsEEG节律应根据受试者的年龄、脑完整性和记录期间的精神状态来呈现这些元素。在病理生理脑电图元素方面，典型的例子有：(1)认知缺陷老年人安静清醒时显著的<8 Hz低频波；(2)癫痫病人产生的尖波癫痫复合和特殊的高频振荡和波纹(>70 Hz)。

4.2.2 rsEEG振幅/功率密度谱的计算

用线性程序计算rsEEG振幅/功率密度谱是数据分析的主要步骤。它允许对感兴趣的电极的振幅(V)或功率密度(V²/Hz)、逐频段进行可视化。

1999年Nuwer等人的IFCN指南报告了delta、theta、alpha、beta和gamma两种不同的rsEEG频段分类。第一种分类是基于频带内的可变频率和频带间的重叠频率限制。第二种分类使用以4Hz间隔和非重叠频率限制为特征的频带。在文献中，beta范围在某些情况下扩展到30 Hz，在其他情况下扩展到约35 Hz。rsEEG节律的伽玛频率子带(伽玛1、伽玛2等)范围为30至70 Hz。对于>70 Hz的部分，使用术语高频振荡(HFOs)。表1报告了IFCN指南中提出的固定频段细分。

表1 IFCN指南中提出的固定频段细分

对于一些临床研究应用，头皮rsEEG节律的频率分析可以考虑个体差异，使用固定频段会导致统计效应，可能得到错误的结果。个体α频率(IAF)峰值，可以避免实验结果混淆，IAF峰值定义为α范围内的最大振幅/功率密度峰值。对于头皮rsEEG节律的个体频率分析，可以考虑两个频率标志：(1)θ和α波段之间的过渡频率(TF)和(2)IAF峰值。基于TF和IAF，delta, theta和alpha频段定义如下:delta为TF-4Hz到TF-2Hz，theta为TF-2Hz到TF，低alpha为TF到IAF，高alpha为IAF到IAF+2Hz。

我们还建议调查脑疾病患者与健康受试者的rsEEG功率密度/振幅谱的地形异常。在健康受试者中，不同频段的头皮rsEEG节律具有不同的特征和功能:

(1)α1和α2节律在感觉和后联想皮层区突出，它们可能与大脑觉醒的内源性调节、感觉信息的丘脑皮层流动以及从大脑皮层检索存储的语义信息有关；

(2) β1、β2和gamma节律在额叶区占优势，它们可能与通过基底神经节和运动丘脑调节运动指令、意象和计划的丘脑皮层流有关；

(3) δ节律和θ节律主要表现在前额皮层和后皮层联合区，它们可能同步远程和多功能大脑区域，在各种特定任务的认知信息处理过程中促进β2和伽马节律的产生；

(4)这些δ和θ节律可能反映了支撑从清醒到睡眠转变的丘脑皮层机制以及伴随感觉和认知事件的锁相低频神经生理过程。

在临床研究中，头皮rsEEG振幅/功率密度谱的计算主要有两个目的。第一个目的是对这些rsEEG分段的质量进行二级控制。眨眼和运动的残余影响预计会在额叶rsEEG活动的delta-theta波段产生增加的振幅/功率密度值。此外，头部和颈部肌肉活动可能会在大范围的高频范围内在额叶和颞叶电极上产生增加的rsEEG振幅/功率密度值。因此，必须重复对rsEEG分段的初步分析。在正确去除被伪影污染的rsEEG分段后，预计rsEEG振幅/功率密度谱将显示以下生理特征特征：(1)闭眼休息状态下α振幅/功率密度的特征峰值(8 - 12 Hz)和睁眼休息状态下α振幅/功率的降低；(2)频率越高，振幅/功率密度值越低；(3) δ带和θ带的最高值出现在额电极，而α节律的最高值出现在枕电极。

头皮rsEEG振幅/功率密度计算的第二个目的是提取与皮层神经同步的生理和病理生理机制相关的δ到γ频段的定量标记。这种分析通常包括积分、求和或计算特定频带之间的振幅/功率密度值的比值的操作。这些频段可以有对所有受试者相同的频率限制(即固定频段)，或者这些边界可以使用个人基础上确定的固定频率。

4.2.3 绝对和相对rsEEG振幅/功率密度

FFT结果对应于每个频段测量的绝对振幅/功率密度。相对振幅/功率密度为给定频段的绝对振幅/功率密度与头皮rsEEG频谱所有频段的振幅/功率密度之和或平均值之间的比值。

4.2.4 rsEEG节律背后的非线性过程

虽然头皮rsEEG节律表现出显著的线性特征，但一些脑部疾病，如癫痫，精神分裂症和神经退行性痴呆可能会诱导可检测的非线性rsEEG特征。我们认为，比较神经系统患者和健康对照组中更系统的非线性程序，可以更好地理解头皮rsEEG数据分析的非线性程序的价值。

一种方法为带外源输入的非线性自回归移动平均模型(NARMAX)，用于在时间、频率和时空域模拟头皮rsEEG节律，作为非线性大脑系统的结果。一般来说，NARMAX可以代表许多非线性系统，包括那些表现出诸如混沌、分岔和次谐波等行为的系统。

另一种方法基于Takens定理。该定理允许嵌入方法重构非线性系统的动力学，即使用适当的离散时间系统状态的观测序列(即嵌入值)。一般来说，这些系统的行为可以用嵌入值的点作为相应状态空间中的轨迹来描述。这些轨迹可以收敛到状态空间的极限集，称为吸引子。

最后，一种流行的方法是信息论。该理论使用了互信息和熵的基本概念，计算rsEEG节律生成背后的神经信息传递的边界和容量。具体来说，一个随机变量的熵定义了一个概率随机数据源产生的平均信息量，而两个随机变量的互信息衡量的是通过另一个随机变量获得的关于一个随机变量的信息量。当最初发现具有潜在临床价值(诊断、预后)的rsEEG变量是多参数的，并且参数之间具有非线性关系时，信息理论分析可能会起到作用。如果rsEEG变量显示了这些特征，信息理论分析可能揭示了与疾病严重程度或进展相关的rsEEG节律复杂性的降低。

对于临床研究应用，可以考虑以下建议：

首先，非线性测量不适用于分析线性过程产生的rsEEG节律，因此我们建议对数据中的线性-非线性维度进行初步评估。

第二，确定性非线性动力系统可能产生具有明显统计随机特征的可观测变量。因此，在非线性数据分析之前，应仔细检验所检验的rsEEG时间序列的随机确定性维数。

第三，时间延迟、嵌入维数、噪声和数据样本数量对从Takens定理导出的非线性测量结果有很大影响。因此，应该非常谨慎地确定和交叉验证。

第四，由于rsEEG节律的自相关效应，非线性测量结果可能有偏差。

第五，一些非线性测量被发现对数据中较低水平的有色噪声敏感，所以这方面应该在新的计算程序的验证中进行测试。

下面报告了执行上述建议的一些方法。首先，在rsEEG信号(超过3分钟)中，具有适当采样频率的10000或更多数据点可以被认为是使用吸引子、信息内容等非线性测量的最低要求。在生成替代线性随机时间序列作为对照数据时，应采用相同的采样和rsEEG功率谱。其次，如果rsEEG节律的非线性特性源于Takens定理，那么另一个初步的步骤应该测试系统的动态和上述观测是自主的还是反映了由另一个确定性系统产生的其他变量。第三，由于缺乏大脑疾病中确定性非线性过程的病理生理学模型，临床研究中rsEEG节律的非线性分析结果不应被解释为疾病对大脑确定性混沌的影响。相反，保守的描述方法应该讨论非线性测量与相关临床特征的最终相关性，如疾病特征或状态。此外，这种表征可能与疾病的神经影像学或生物标志物相关。

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4.3 连通性

静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)揭示了由相互依赖的神经群组成的独立的大脑网络，这些网络支持(1)情绪颜色，(2)行为的计划、执行和控制，以及(3)静息状态条件。在大脑疾病的初始阶段，它们的功能相互依赖性可能会出现错乱。

功能连通性指的是大脑网络中两个或多个神经节点之间活动的相互信息或统计上的相互依赖，而有效连通性指的是一个神经节点对另一个神经节点的活动的时间优先级或因果影响。一种更为保守的理论认为，在实验研究的框架内，只有在由于外部干预(如实验操作、药物治疗、大脑刺激等)而发生变化的条件下，才能证明这种影响是因果关系。有人提出了一种通用理论，通过结构因果模型来检验该假设。

功能性和有效的大脑连接可以通过功能磁共振成像(fMRI)、正电子发射断层扫描(PET)、脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)和颅内脑电图记录来探测，每种记录都具有不同的空间和时间尺度。EEG和MEG技术具有毫秒级的时间分辨率来研究大脑振荡活动在连接中的作用，有三种主要的方法。

第一种方法估计电极水平上rsEEG节律相位的相互依赖性。这种方法的一个基本假设是，头皮电极对上的这种相互依赖性可能揭示了皮层区域之间的相互关系，而不会因与源电场传播相关的传导效应而产生显著扭曲。这种方法的优点是头皮rsEEG节律的相位不会被源估计程序潜在地扭曲，缺点是忽略了容积传导和头皮脑电图活动皮层源位置/方向的混淆效应的观测方程。由于容积传导效应，电场可以瞬间从脑源传播到多个头皮电极，从而在这些电极上记录的头皮rsEEG活动之间产生虚假的相互依赖关系。

第二种方法采用逆解来估计头部体积导体的球形或现实模型中的功能和有效源连通性，等效电流偶极子作为模型。在过去的几年中，在头体积传导建模、脑电图源估计和源定位误差测量方面有了改进。然而，脑电图皮层源活动和连通性的反向估计依赖于正向和反向模型以及几个参数，例如解剖头部模板和源模型，对源数量、位置和方向的先验假设，以及连接头皮脑电图活动和估计源电流密度的前导场矩阵的权重。因此，这些技术在大脑体积传导和脑源的生物物理建模方面存在局限性。

第三种方法采用两种基本方法。第一个是基于Hjorth拉普拉斯估计的通过头皮流入或流出大脑皮层的径向电流密度。第二部分计算脑电图的内部延拓反问题的解，提供头部体积导体硬脑膜模型上电压的空间分布。然而，由于颅容量传导中皮层源的位置和方向的影响没有明确建模，这些方法可能会在估计功能和有效皮层连通性时引入固有的不精确性。

上述头皮rsEEG节律(头皮传感器水平)或源连接(源水平)相互依赖性的测量可作为基于图论的程序的输入，图论为微尺度、中尺度和宏观尺度的大脑网络分析提供了一个度量标准。在结果标记物中，大量的fMRI、rsEEG和rsMEG研究表明，小世界拓扑结构反映了系统弹性和一些大脑疾病的影响。然而，这一观点最近受到了挑战，我们建议未来使用实验来确定临床神经生理学这种方法的机会和局限性。

4.3.1 连通性”的线性度量

最常用的头皮rsEEG节律功能相互依赖性的线性测量是单对电极之间基于FFT的频谱相干性的双变量分析。在这种情况下，双变量意味着在给定频率下，对单个电极对上rsEEG活性的相干性的估计不考虑其他电极对之间计算的相干值。这种频谱相干性的双变量测量被定义为相关系数，用于估计每个频带中任何一对振荡信号之间相对幅度和相位的一致性。然而，头皮电极之间rsEEG节律相互依赖的频谱相干性和其他测量可能会受到参考电极、头体积传导、共同驱动效应和级联流的影响。

参考电极效应是如果给定的皮层rsEEG源在参考电极下方特别活跃，则该活动的相位和频率将反映在所有探测电极记录的rsEEG活动中，从而增加所有头皮电极对之间计算的频谱相干性和其他相互依赖性测量。脑容量传导效应是由于脑源产生的电场在大脑皮层、脑脊液、颅骨和头皮上的瞬时(即无时间延迟)传播。这种效应可以夸大头皮rsEEG节律相互依赖的频谱相干性和其他(特别是二元)测量。图1显示了一些体积传导影响的典型案例。共同驱动效应是指动作电位通过轴突从一个脑神经团传导到两个(或多个)皮层神经团(源)，产生的神经电场可记录为头皮电极上的脑电图活动。这种效果如图1所示。我们考虑源“Cr”的神经通过神经元轴突向源“Br”和“ABr”发送动作电位(其中“Br”和“ABr”源之间没有功能连接)。在这个例子中，动作电位会在源“Br”之前到达，并且在源“ABr”处比在源“Br”处更有效。这一连续事件将导致电极“c”和“b”、“c”和“a”以及“b”和“a”之间的rsEEG节律具有显著的非零滞后相互依赖性。错误的解释会把这种相互依赖解释为源“Br”和“ABr”之间以及源“Cr”和“At”之间的功能连通性。总的来说，共同驱动效应可能在头皮(源)水平上诱导出许多相互依赖的伪解。级联流效应还与动作电位通过轴突从一个脑神经团传递到另一个(或多个)皮层神经团的生物传导(即具有一定的时间延迟)有关，这些皮层神经团充当头皮脑电图活动的皮层源。图1说明了这种效果的一个例子。

图1 参考电极、头体积传导、共同驱动效应和级联流效应的一些例子。

第一行：基于以下模型的一些例子:三个头皮电极“a”、“b”和“c”以及四个底层皮层源“At”、“ABr”、“Br”和“Cr”。在该模型中，源“At”电场传导到电极“b”。源“ABr”电场传导到电极“a”和“b”。源“Br”电场传导到电极“b”。源“Cr”电场体积传导到电极“c”。在该模型中，电极“b”记录了皮层切向源“At”和皮层径向源“ABr”和“Br”产生的电场。由于皮质源定位/定向和头部作为体积导体的影响，在给定的头皮电极上收集的脑电图信号的相位和振幅将反映皮质源对其各自距离电极的贡献的加权平均。事实上，皮层源产生的电场在10-12厘米距离衰减为零，由于头部和源的几何形状，在超过20厘米的距离上可能会产生额外的轻微影响。在所有频段，在给定的头皮电极上记录的脑电图活动可能反映了分布在几十平方厘米的巨大皮层区域的同步皮层源。

中间一排左图：由于头体积传导的影响，源“ABr”的激活可能导致记录在“a”和“b”电极上的rsEEG节律相互依赖。这种相互依赖可能被错误地解释为皮层源“At”和“Br”之间的功能连接。中间一排右图：由于头体积传导的影响，源“At”和“Cr”的相干激活可能导致记录在电极“b”和“c”的rsEEG节律的相互依赖。这种相互依赖可能被错误地解释为皮层源“Br”和“Cr”之间的功能连接。

下排左图：由于“共同驱动”的影响，源“Cr”与源“Br”和ABr”的相干激活可能导致记录在“a”和“c”电极上的rsEEG节律与记录在“b”和“a”电极上的rsEEG节律相互依赖。这种相互依赖性可能被错误地解释为皮层源“At”和“Cr”之间以及皮层源“Br”和“ABr”之间的功能连通性。下排右图：说明了从源“Cr”到“Br”以及从“Br”到“ABr”的定向连接，以显示“直接”和“间接”连接路径之间的差异。图中，源“Cr”与源“Br”之间存在“直接”连接路径，源“Cr”与源“ABr”之间存在“间接”连接路径。在图中，源“Br”还显示了与源“ABr”的定向连接。由于“级联流”的影响，这种源连接模式可能会导致记录在电极“c”和“a”上的rsEEG节律的相互依赖。对头皮传感器上的相互依赖性的两种错误解释将推断出源“Br”和“ABr”之间以及源“Cr”和“At”之间的功能连接。在图中，头皮电极之间的绿色箭头表示在传感器水平上脑电图活动的相互依赖性，这将对应于底层皮层源之间的功能连接，也由绿色箭头表示。在这种情况下，这种相互依赖揭示了真正潜在的功能性皮层连接。相比之下，头皮电极之间的红箭头表明了头皮水平脑电图活动的相互依赖性，这与红箭头所示的底层皮层源之间的功能连通性不相对应。在这种情况下，这种相互依赖提供了一种对潜在功能皮层连接的误导性表示。

右腕正中神经电刺激后体感诱发电位的额叶和顶叶P20/N20峰是一个有趣的例子，说明了在面向头皮表面的生理皮层发生器激活的情况下，人类头部体积传导的显著影响。这些峰值是在刺激后约20毫秒在初级体感觉皮层产生的，埋藏在中心后Brodmann区3b。然而，这些峰在头皮上的最大振幅是在远离中央沟的前部和后部区域观察到的。可以推测，当相似的中央前、中央和中央后切向源在静息状态条件下显示波动的激活时，根据头皮电极对之间的rsEEG节律或估计的皮层源对半球内功能连接的估计可能被虚高。事实上，在静息状态条件下，与皮质径向源相比，这些生理切向皮层源的影响可能相对低三分之一。然而，需要更多的研究来衡量头容量传导对功能/有效连通性结果的影响，以及应用于rsEEG节律的源估计技术。

考虑到以上的例子，我们对未来研究的建议报告如下。首先，头皮电极之间rsEEG节律相互依赖的计算或源连通性的逆估计可以通过估计相互依赖或源连通性的滞后成分来改进。这些方法包括二元和多元技术。基于格兰杰因果关系原理和MVAR模型，首次推导出以下程序来估计头皮电极记录的脑电图活动的相互依赖性。在固定脑电图周期和线性过程的假设下，使用定向传递函数(DTF)来估计头皮电极之间脑电图节律的定向滞后相位同步。在相同的假设下，使用部分定向相干(PDC)来估计两个头皮电极之间脑电图节律的“直接”滞后相位同步。从理论上讲，PDC解决方案不会被头皮电极之间EEG节律的间接滞后相位同步所误导。

最近，上述程序的高级版本被提出：

(1)重整PDC (rPDC)，用于考虑接收电极数量的重整PDC解决方案；

(2)直接DTF (dDTF)，可以不受头皮电极之间EEG节律的间接滞后相位同步的影响。此外，还有一种被称为隔离有效相干性(iCoh)，以在(eLORETA)皮层脑电图源水平的MVAR模型下提供与PDC相关的度量，然后将所有不相关的关联归零，以专注于该源水平感兴趣的方向关联。在MVAR模型参数估计中，需要考虑以下问题：(1)选择合适的模型阶数和脑电分段长度；(2)应适当考虑脑电图各阶段信号的平稳性问题；(3) rsEEG节律的所有主要驱动力都必须在该模型中表示。

其次，尽管上述多变量方法的解决方案比双变量方法更有帮助，但应谨慎考虑从上述多变量方法的结果中得出的神经生理学结果。一方面，基于格兰杰因果关系和MVAR模型的多元方法可以为基于头皮rsEEG信号计算的DTF和PDC解决方案的临床研究提供见解。另一方面，应该指出的是，由于缺乏脑容量传导和源的生物物理模型，这些头皮层面的相互依赖性测量可能无法反映底层皮层神经团之间的真正连通性。需要更多的研究来澄清这个问题。

第三，在理想的模拟研究中，头皮和皮层rsEEG节律可能是由分布在MRI构建的真实头部体积导体皮层和皮层下的等效电流偶极子的不同组合在数学上生成的。可以比较不同“连通性”技术的解决方案，以确定它们在各种实验操作中的优缺点。在体内研究中，不同的“连接”技术可能应用于对药物治疗有耐药性的癫痫患者的头皮(颅内脑电图电极植入前一天)和颅内电极(植入后一天)记录获得的rsEEG数据。将头皮rsEEG活动的相互依赖模式与皮质源连接的反向估计进行比较，对于阐明这些“连接”技术的优缺点可能是非常宝贵的。

第四，另一种理想的研究脑体积传导、共同驱动和级联流对脑电图活动影响的体内方法可能是基于皮层部位的经颅磁刺激(TMS)和同时进行的EEG。皮层部位的经颅磁刺激是一种偶然的干预，可诱导该部位与其他皮层部位产生诱发电位的明确有效连接，例如，持续alpha节律的改变。这种有效的连通性也可以通过刺激间隔为50-200 ms的配对脉冲经颅磁刺激或GABAergic受体调节剂。然而，经颅磁刺激不仅可以诱导来自受刺激皮层部位的神经传导，而且还可以诱导电磁伪影混淆脑电图读数的解释。因此，必须特别注意通过准确的初步分析去除这些伪影。

第五，rsEEG节律频率分析的新兴技术探索了给定频率的相位和另一个相关频率的振幅之间的线性关系。在应用于临床研究之前，需要进一步研究脑电图数据的信噪比的可靠性和稳健性。

4.3.2 非线性脑电时间序列模型与“连通性”测量

即使相对振荡的幅值随时间不相关，两个耦合非线性时间序列也可能显示相位同步。这表明，如果两个大脑神经元群表现出振荡的非线性动态和相互作用，他们的脑电图活动的线性测量，如频谱相干性，不能准确地检测这种相互作用。为了克服这一限制，信息论可用于解释头皮电极rsEEG节律相互依赖的特定非线性特征或皮层源连通性的逆估计。电极或源X和Y上的rsEEG节律测量之间的互信息可以估计为测量时间序列X提供的关于Y的信息量。另一个感兴趣的指标是交叉预测，它衡量了对Y作为X和Y之间非线性相互依赖性的方向性信息的认识在多大程度上改善了对X的预测。

现在已经开发并应用了几种非线性程序来研究头皮电极rsEEG节律的功能和方向相互依赖性。它们包括相位同步、一般同步、同步似然、基于状态空间的同步、随机事件同步、互信息、排列条件互信息和非线性相互依赖性。与前一节中定义的“同步”的广义概念相比，这些技术使用的概念是，由于耦合或共同的外部刺激，两个或多个大脑区域将其活动的一些时变属性调整为共同的行为。在具有这些性质的几个指标中，相位同步适用于检测两个rsEEG时间序列之间相位差分布不均匀的相互依赖性中的非线性动态。此外，当两个rsEEG时间序列X和Y被期望反映两个相互作用的大脑系统时，可以使用广义同步。在分析两个rsEEG时间序列的非线性相互依赖性时，线性分析中的问题和局限性也适用于非线性分析。以下是一些非线性分析相关的研究结果。

首先，有综述的作者得出结论，线性方法应该是首选，当有非线性证据时(替代数据作为对照参考)，可以采用更复杂的非线性方法。其次，在一项临床研究中，从相关系数、均方和相位相干性、格兰杰因果、相位同步指数、信息论、基于状态空间的指数，推导出rsEEG节律相互依赖性的线性和非线性测量，应用于轻度认知障碍(MCI)老年患者和年龄匹配对照组(Nold)受试者的记录数据。结果显示，每一个指标都可能揭示头皮水平上rsEEG时间序列对之间相互依赖的一个方面。关于这些指标的临床验证，只有两个指标可以显著区分MCI患者与对照组，即随机事件同步(SES)和全频率DTF。结果表明，在Nold和MCI个体的线性和二次判别分析中，SES分别达到了68%和75%的分类准确率。线性和二次判别分析的ff-DTF均达到70%。两者结合后，线性判别分析和二次判别分析的分类准确率均达到83%。第三，在另一项研究中，对数学生成的虚拟数据应用线性和非线性回归、相位同步和广义同步方法，得到三类相互依赖:(1)耦合随机信号；(2)耦合非线性动力系统；(3)通过与生理相关的计算模型耦合神经元种群。在每一类中，成对虚拟脑电图信号的性质包括(1)从0(独立信号)到1(相同信号)的相位或振幅关系；(2)窄频带与宽频带；(3)对信号的连通性措施增加噪声0%和50%。结果表明：(1)某些方法对施加的耦合参数不敏感；(2)这些方法的性能与频带的延伸有关；(3)没有最理想的方法。

考虑到上述因素，我们建议未来的研究比较头皮电极rsEEG节律相互依赖性的线性和非线性测量，以及健康和神经受试者皮层源连通性的逆估计。此外，这种比较可以在生理相关计算模型生成的数据上进行，作为指导临床实践中非线性rsEEG连通性估计应用的未来基础。

4.3.3 “连通性”分析步骤

一般来说，计算头皮电极rsEEG节律的相互依赖性和皮层源连接的逆估计，可以可视化这些指标的绝对值或归一化幅度值。该计算用于从delta到gamma频段提取定量标记。所提取的指标探讨了静息状态下皮层神经同步对警觉性调节的耦合/依赖的生理病理机制。具体来说，rsEEG连通性通常用于半球内额顶区域和半球间额顶和颞叶区域。需要指出的是，该方法多用于临床研究的探索性背景下，对其生理解释和标准化使用的共识仍有待确定。

5. 头皮rsEEG节律的地形图分析

rsEEG节律的地形映射可以被认为是统计参数映射的一部分，它基于两个通用的统计框架，如变化分布分析和显著性概率映射。在这个框架中，在分析多通道脑电图数据和构造统计参数的插值图时，提出了显著性概率映射。

在这里，我们任意考虑了三大类应用于头皮rsEEG节律的地形方法:(1)头皮地形绘制，它指的是头皮上频率特征的空间分布；(2)皮层源映射，它表示位于头部体积导体模型内的源模型中的神经电流估计；(3)表面拉普拉斯和内部延拓问题的解，分别提供了头皮电极电流密度和硬脑膜表面电位分布的估计。这三类方法可以探讨皮层神经同步调节静息状态下大脑觉醒和警觉的病理生理机制。

5.1 地形绘制

地形图可以可视化绝对或归一化rsEEG振幅/功率密度或局部皮层神经同步的其他线性或非线性测量的空间分布，地形图算法是可变的。由于对最佳插值过程没有共识，我们建议使用一些插值技术进行交叉验证。此外，对于脑体积传导效应，任何潜在皮层源活动的推断都应谨慎考虑。

尽管脑电图电位分布瞬时图中的等电位线不随参考电极的选择而变化，但在头皮部位(即头侧参照点)放置单电极所产生的脑电图和rsEEG节律的频谱估计有在头皮参照点附近被严重扭曲的风险。这种失真问题可以通过使用空间平均参考或rsEEG头皮电流密度估计的计算。当研究目标是头皮电压(而不是头皮电流密度)rsEEG节律分布时，所有电极的平均参考值的计算提供了有效的解决方案。

5.2 皮质源映射

与头皮rsEEG地形图相比，rsEEG源估计可以分离不同皮质源对头皮rsEEG节律的各自贡献。几种线性和非线性数学程序可用于估计rsEEG节律皮层源的活动(即神经电流密度)。这些技术通常用最小范数估计逆解、加权优化解或加权最小范数解。他们通常模拟分布式rsEEG皮质源的3D层析神经图像。反解将神经电流密度近似为球形或MRI真实形状的头部模型，该模型由代表头皮、颅骨和大脑皮层电特性的层组成。

在层析成像方法中，头部模型的脑室由数百到数千个具有可变(mm)空间分辨率的体素形成。任何体素都包含一个等效的电流偶极子，其位置和方向是固定的。估计大脑皮层所有等效电流偶极子的电流强度可以解释头皮rsEEG振幅/功率密度。值得注意的是，当空间样本(如头皮电极)的数量低于未知样本(如使用等效电流偶极子)时，脑电图反问题的解是欠定的。因此，这些解决方案在数学上正则化，以估计最佳的rsEEG皮质源。由于使用不同的正则化技术从同一头皮脑电图地形出发，得到不同的源解，因此脑电图逆问题不存在唯一解。在解释临床研究结果时应考虑到这一局限性。

为了减少给定人群中的个体差异，估计的rsEEG源活动对每个受试者进行了标准化。一个典型的方法包括将每个体素和频段上的任何估计偶极电流密度缩放为在所有感兴趣的频率和脑容量的体素上计算的偶极电流密度的平均值或总和。这一归一化过程通常使rsEEG变量符合高斯分布减少了被试间的可变性。

5.3 头皮电流密度和硬脑膜表面电位的估计

头皮电流密度的估计和硬脑膜表面电位的估计通常分别采用样条-拉普拉斯算法和内延拓问题的求解。头皮样条-拉普拉斯和内部延拓问题的解作为一种带通空间滤波器，对3-6厘米尺度的同步皮层源区域具有峰值敏感性，而未处理的电位对大约5-15厘米尺度最敏感。这些技术的优点是(1)完全独立于参考电极位置的选择和(2)独立于对未知源的假设。与内部延拓问题的解相比，头皮样条-拉普拉斯算法基于头部体积导体的一个相当简单的模型。良好的样条拉普拉斯估计需要密集的头皮电极阵列(例如> 48-64个电极)和低到中等噪声的rsEEG数据。

5.4 绘制皮层“连通性”

任何rsEEG源的活动通常与所有头皮电极的瞬时电压变化有关，两个皮层rsEEG源之间瞬时相干性的估计也可能受到另一个rsEEG源的影响(即共同驱动效应)。因此，一种保守的功能连接估计方法是计算源之间脑电图一致性的滞后部分。未来的基础研究应该为rsEEG节律功能相互依赖分析中如何管理零滞后相干解提供新的见解。理想的多模态方法可以比较头皮电极rsEEG节律的功能相互依赖性、皮层源连通性的逆估计、内部延续问题的解决方案、头皮样条-拉普拉斯分布和原始脑电图数据。

根据rsEEG节律估计功能或有效皮层源连接的空间分辨率是一个悬而未决的问题，我们建议使用高分辨率EEG方法来探索默认模式、额顶注意力和其他已建立的皮层神经网络。然而，高分辨率脑电图技术可能会低估半球间的皮层源，如默认模式网络(即内侧前额叶、扣带和楔前叶)。当计算rsEEG源连通性时，建议同时进行半球间和半球内分析。

5.5 皮层切向源的问题

图1中的例子，在对通过(1)模拟皮层源和头部体积导体的脑电图源估计技术和(2)基于拉普拉斯估计或内部延拓问题的解获得的任何解进行评估时，一个给定的切向头皮表面的皮质源产生的电场可能分布在相对较远的头皮传感器上。如上所述，这些神经电场将被传导到远处的头皮电极，并可能被错误地解释为由于底层的皮层辐射源。

5.6 用于rsEEG节律空间分析的电极数量

对于通过“同步”和“连通性”特征对rsEEG节律进行空间分析时使用的头皮电极的最少数量，目前尚无共识。在过去的几年里，这些技术已被反复用于神经学受试者。基于10-20系统的源估计可能仅限于现有的rsEEG数据库，用于回顾性研究中概念证明的探索性测试。这些研究的结果应通过基于高分辨率脑电图技术的研究进行交叉验证和扩展，该技术被定义为使用>48 - 64(直到128-256)电极和皮层源映射的实验程序，包括计算(1)脑源估计，(2)头皮电流密度(表面拉普拉斯变换)，以及(3)基于头部体积导体数学模型的硬脑膜表面电位。

6. 头皮rsEEG变量的统计分析和解释

6.1 rsEEG变量的统计分析

在临床研究中，rsEEG变量的主要统计分析包括：(1)初步计算样本量，以确定实验中可以观察到显著效应；(2)疾病组和对照组受试者的均值比较；(3)这些变量与患者相关临床和神经病理疾病标志物的相关性；(4)个体分为两类(即疾病组和控制组)；(5)将单个患者归为对照组。对于这些统计分析，我们建议特别注意以下方面。

首先，对于任何实验条件，给定rsEEG变量值的再现性应在至少两个持续至少1分钟的无伪迹rsEEG周期(甚至是非连续的)中进行测试。在个体水平上，变量值应(1)在每个周期相似(2)在多个头皮记录部位或来源一致。在组水平上，在期望的统计阈值范围内，两个时间段内多个头皮记录部位或来源的变量值在统计上不应存在差异。其次，可重复的个体rsEEG变量的测量值可与健康对照或病理组的规范数据库进行比较。为了进行分析，病理组不仅包括感兴趣的疾病患者组，还包括对照疾病组，以检验实验结果的特异性。在组水平上，这些rsEEG变量可以在健康对照组、相关疾病患者和对照疾病患者的组之间进行比较。如果这样的rsEEG变量能够区分感兴趣的疾病组与其他疾病组，那么在最终结论之前，应在独立的组中交叉验证判别rsEEG变量。rsEEG变量的统计异常并不一定表明病理状况。最终的统计差异可能仅仅是由于混杂因素造成的，包括自身和环境等带来的影响。第三，统计分析应考虑多重比较导致的假阳性结果。

6.2 rsEEG变量的解释

在临床研究中，rsEEG频率和地形分析的结果应以高度谨慎和深入的专家知识来解释。科学研究的作者应明确:(1)基于任何类型的rsEEG节律频率或地形分析的具体临床假设(临床或非临床)；(2)用于在传感器或源级分析rsEEG数据的频率和地形的技术基础上的方法假设；(3)研究结果；(4)根据先前引用的证据和明确的理论推测，在皮层活动和连通性的神经生理学/生物物理模型方面的结果解释；(5)基于上述结果提出的任何新的假设。

7. 总结

如上所述，在本研究中，“临床研究”一词与神经和精神疾病患者的实验研究严格相关，因此以下结论可能与临床神经生理学服务中提供的日常医疗实践中使用的方法程序和术语无关。

首先，rsEEG节律的记录是一项脑神经生理机制的实验，该机制支持在安静清醒状态下控制和维持大脑唤醒和警觉。我们建议控制环境条件，并以可重复的方式指导受试者比较跨模式和纵向临床研究的结果。其次，我们建议使用高分辨率脑电图技术(高达128-256个电极和多个参考电极)来增强皮层地形图的空间信息含量。第三，只有当患者的IAF峰值与对照组无差异时，才应使用固定的EEG频段。如果患者的峰值频率减慢，则所有受试者的频段都应根据个人情况进行调整。第四，两大类rsEEG特征可以从频率分析中推导出来，“同步”和“连通性”。前者可能会受到体积传导效应的影响而产生偏差，而后者只是近似真实水头传导特性，缺乏唯一解。我们建议对每一类特性使用一种以上的技术交叉验证结果。第五，与上述时频分析方法相比，匹配追踪分解即使在多变量数据集和脑电源估计中也具有一定的优势。第六，rsEEG非线性数据分析的第一个初步步骤是确认这些数据是否显示非线性或确定性。如果是肯定的，未来临床研究的一个有前途的研究方法是比较几种线性和非线性测量，以了解它们的价值和神经生理学基础。第七，我们建议在rsEEG频率和地形分析专家之间进行更多的国际合作，为以下内容创建一个公共存储库，这将在临床研究中非常有用:(1)用于计算上述rsEEG节律“同步”和“连通性”特征的共享软件工具。它们可能允许在传感器和源水平上对rsEEG变量的频率和地形分析的有效性和可靠性进行关于体积传导、共同驱动和叶栅流的影响的共识研究；(2)健康组和神经学组受试者的真实rsEEG数据。理想情况下，rsEEG频率和地形分析的解决方案应与头皮、硬脑膜建模和皮质源建模进行比较。这项国际倡议的研究结果可能会为将来在临床研究中使用不同的rsEEG频率和地形分析技术提供参考。

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