虽然动物研究已经证明了一种独特的与生殖相关的神经可塑性，但人们对怀孕对人类大脑的影响知之甚少。本文通过一项全面的孕前队列研究来调查怀孕是否与静息状态下的大脑活动、白质微结构、神经代谢物浓度和灰质结构的变化有关。本文发现怀孕会导致神经的结构和神经网络的有选择性并且稳定的变化，这种变化在默认模式网络中最为明显。这些神经变化与妊娠激素相关，主要是孕晚期的雌二醇，而与其他因素如渗透效应、压力和睡眠没有发现关联。此外，这些变化与母胎结合、筑巢行为和对婴儿线索的生理反应有关，并且是母胎结合障碍的预测指标。这些发现表明，大脑结构和功能存在与妊娠相关的选择性改变，这可能促进与围产期中关键的母婴二元体的相关过程。本研究发表在Nature Communications杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
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怀孕导致人类大脑结构的长久改变
介绍
怀孕是一个非常极端的生物过程，是女性生命中的重大转变之一。这一时期涉及一连串错综复杂的内分泌变化，这些变化导致了女性身体的多种适应。实际上，身体的所有系统在怀孕期间都会受到影响，这其中包括了女性生理上长期变化，这种变化会在分娩后持续数十年。然而，由于女性健康和生物学的研究的缺乏，这一独特过程对人类大脑的影响长期以来一直是一个几乎未被探索的领域。
大量证据表明，繁殖与各种非人类动物独特而显着的大脑可塑性有关，涉及哺乳动物大脑和行为的显着变化。我们之前已经表明，怀孕会导致人脑灰质结构发生变化。在当前的研究中，我们使用一项全面的前瞻性队列研究着手调查成为母亲如何改变女性的白质微观结构、神经代谢物浓度和神经网络组织。该队列研究对女性是从受孕前一直随访至到产后后期，并参加了四次纵向实验。为了使我们能够全面研究妊娠对人类大脑的影响，该项目采集了结构磁共振成像(sMRI)、弥散加权成像、1H核磁共振波谱和静息态功能MRI。此外，为了研究驱动怀孕相关神经可塑性的机制，我们根据怀孕每四周收集的生物样本，结合睡眠和压力等经验因素，获得了激素变化的概况。最后，我们的目标是通过检查与妊娠和产后阶段的关系，确定与妊娠相关的神经可塑性的潜在功能意义。
使用这些数据，我们：
(i)通过比较女性的孕前和孕后脑部扫描，检查怀孕是否会导致灰质结构、扩散指标、神经代谢物浓度以及神经网络内部和之间的时间连接发生变化与未生育的妇女相比，在这项研究中怀孕的妇女；
(ii)通过1年的产后后续随访调查了这些大脑变化的持久性；
(iii)各种潜在生物学因素的贡献和经验因素；
(iv)妊娠期母体生理和心理指标的关系；
(v)这些神经变化是否与母婴指标和母婴损伤相关。
在这项研究中，我们全面描绘了女性大脑在这个独特的过渡时期所表现出的变化。我们的数据揭示了显著和选择性的大脑结构和功能可塑性，这可能为母亲的妊娠和母性行为以及新母子关系的建立赋予适应性优势。
方法设计与参与者
本文建立了一项孕前前瞻性队列研究，在接下来的几年中对未生育的妇女进行了检查和跟踪。有和没有计划在不久的将来怀孕的妇女都被纳入研究。这些群体的招募和数据收集同时启动。参与者是通过广告、传单（在当地全科医生和药房）和口口相传招募的。最终的组分配取决于在本研究过程中是否怀孕。最后一组称为怀孕组(PRG)和对照组(CTR)。
材料和分析结构MRI
采集数据。sMRI是在3T的飞利浦MRI扫描仪上采集的。在横向方向获取高分辨率3DT1加权图像。在数据处理之前，通过肉眼检查了MRI图像以进行质量控制，但没有图像被排除在外。结构MRI数据总共160个，包括基线和产后早期（每组40名受试者具有完整的前期和后期的数据），而涉及产后晚期（Post+1）共84个（来自在基线、产后早期和产后晚期接受扫描的28名PRG参与者）。
纵向同构建模。sMRI图像在SPM12(中处理，在Matlab7.8(MathWorks)中实现，使用纵向同构建模。首先使用框架内提供的纵向配准工具对每个参与者的图像进行处理，该工具以交错的方式结合刚体配准、强度非均匀校正和非线性微分同构配准。考虑到在配对配准中与不对称相关的偏差，这种方法将两个时间点都配准到同一受试者内的平均图像。使用统一分割算法将这些中点平均图像分割为组织类。由纵向配准产生的雅各布矩阵随后与每个受试者的灰质(GM)脑区相乘，创建GM的体积变化图。为了将这些图像转换入MNI空间，使用SPM12中的DARTEL工具对图像进行标准化，并使用10mm的平滑核进行平滑，将每个受试者平滑后的GM体积差异图纳入一般线性模型。
基于体素的横断面形态测量方法被应用于基线期的图像，以确认PRG组和CTR组之间没有预先存在的基线差异。该方法包括使用统一分割算法对基线图像进行分割、对GM图像进DARTEL归一化以及在应用10mm平滑核对图像进行平滑.使用上述相同的方法处理随访期的图像，绘制后不同时间段的的体积差异图。
统计分析。采用SPM中的一般线性模型来检验在不同时间段的变化是否存在组间差异。采用双样本t检验比较PRG组和CTR组生育前后GM体积变化图。采用SPM中的单侧标准统计检验。如果观察到显著的组间差异，我们将继续使用单样本t检验分别检查组内的变化，以确定那些组间变化导致了这些组间差异。
为了研究受妊娠影响区域内的GM体积在产后第一年相对于孕前和产后早期是否发生进一步变化，我们对代表产后1年和孕前基线期之间以及产后早期和产后晚期之间体积变化的差异图进行了单样本t检验。使用VBM8工具箱提取效应量。将统计图投影到Caret软件(caret5,http://brainvis.wustl.edu/wiki/index.php/Caret)提供的PALS表面上生成图像。大脑切片使用MRIcron创建。采用fwe校正（P<0.05）的体素水平阈值来构建全脑统计图。
重叠量化分析。为了客观地检验观察到的变化的解剖定位，我们计算了我们的结构变化与认知成分和Yeo等人提取的静息态神经网络之间的空间对应关系。Yeo等人分析了超过大量的fMRI数据，以定义人类联想皮层的认知本质，并分析了1000个个体的静息态fMRI数据，以识别人类大脑皮层在静息状态下的组织为内在神经网络。此外，利用Smith等人的功能网络进行重叠定量分析。
通过计算这些大脑解剖图谱与妊娠期GM体积变化图之间的重叠处，来提取我们的结果与这些功能地图的重叠。然后，根据大脑灰质的随机分布，定义相对于预期重叠的分数体积。
弥散加权MRI
采集数据。对所有受试进行弥散加权成像的数据采集。使用以下参数设置获得了两次横向DTI扫描：扫描参数设置为:30个非共线扩散加权体积(b值为1000s/mm2)和5个非共线扩散加权体积(b值为0s/mm2)。并行成像灵敏度编码的快速MRI(SENSE)因子=3。翻转角度90°；2mm切片75篇；无切片间隙；采集矩阵128×98;重建矩阵128×128;视场=240×240mm;TE=69ms;TR=7315ms;扫描时间为271s，共542s。第二组DTI参数设置与第一组相同，不同之处是采用反k空间读出方向，以去除磁敏感伪影。在数据处理前检查了扩散加权扫描的质量，但不排除任何图像。因此，弥散加权MRI数据的分析共涉及160次产前和产后的分析(每组有完整的产前和产后数据集的40名受试者)，而涉及产后+1的分析共涉及84次(28名PRG参与者，在基线、产后早期和产后晚期接受扫描)。
处理和分析。采用FSL软件对dwi图像进行预处理。利用topup工具对磁敏感引起的畸变进行估计和校正，并利用涡流对电流引起的畸变和受试者运动进行校正。然后用dtifit完成张量拟合。采用DTI-TK软件进行基于张量的扫描配准。该软件包使用全扩散张量信息来驱动配准，从而改善了白质结构的配准。
通过对每个受试者纵向扫描的初始刚性配准和随后的非线性配准的迭代过程，创建受试者内部的DTI模板。然后，通过对组内模板应用相同的过程生成组模板。将每次扫描的两种变换合并成一个变形场，应用于原始张量图像，使其进入成组模板空间。在成组空间中对每一幅配准扩散张量图像计算各向异性分数(FA)、平均扩散率(MD)、轴向扩散率(AD)和径向扩散率(RD)。
随后应用基于纤维束示踪的空间统计。将DTI-TK获得的平均FA图像进行减薄，得到代表所有束中心的平均FA骨架。然后将每次扫描的标准化FA数据投射到这个骨架上，然后将这个投影也应用到MD、RD和AD图像上。将每位受试者的基线期骨架化的图像与随访图像相减，计算出每个参数(FA、MD、RD、AD)的差异图像。对每个参数进行基于体素的统计分析。采用两样本t检验比较组间FA、MD、RD、AD的纵向演变差异。采用单侧标准FSL统计检验(FSL随机化)。使用全脑FWE校正对结果进行多重比较校正。
质子核磁共振波谱
数据采集。磁共振波谱(MRS)采用单体素点分辨波谱(PRESS)定位(TR=2000ms;TE=37ms;128个平均值，2个模拟扫描，16个无压水的参考扫描)。在我们之前的研究中，我们发现感兴趣的体积(VOIs)位于大脑结构发生强烈变化的两个区域。一个为楔前叶/后扣带回(PCC)，位于双侧大脑半球之间，体积为8mL(20×20×20mm3)。这个VOI将被称为PCCVOI。另一个VOI位于右侧颞上回，体积为12mL(20×30×20mm3)。两个VOIs的位置是根据Hoekzema等人确定的集群来选择的。采用基于二阶投影的自动算法进行填补。
在本研究纳入的女性中，39名在本研究期间成为母亲的女性和38名CTR组女性在产前和产后的MRS数据是可获得的，因为3名受试由于时间不足而在其中一次时间节点没有获取MRS数据。此外，因为波谱VOI在PRE阶段被放错了位置。1名CTR组受试被排除在分析之外，
波谱定量和质量评估。使用包含17种代谢物的数据集，使用LCModel估算代谢物浓度。在本研究中，我们考虑了主要代谢物tNAA(n-乙酰天门冬氨酸，包括来自n-乙酰天门冬氨酸的谷氨酸)，tCr(肌酸和磷酸肌酸)，Cho(磷酸化胆碱和甘油磷酸胆碱)，Glu(谷氨酸)，Ins(肌醇)。使用水结垢表示浓度。然后，基于每个受试者3DT1图像的Sienax分割(FSL5.0.10)，校正相应VOI中灰质、白质和脑脊液的部分体积贡献。代谢物浓度的计算方法见LCModel手册。
基于全宽半高宽(FWHM)、信噪比(SNR)和各代谢物的Cramer-Rao下界评估波谱质量。FHWM>0.1ppm(12Hz)和/或SNR<5的光谱被认为质量较差。这导致了75%的STG波谱被排除，这一区域被排除在进一步的分析中。所有PCC波谱质量较高，SNR均值±sd为24.84±1.86,FWHM为4.60±0.61Hz,CramerRao下界均低于10%:tCr2.13±0.33%，tNAA2.22±0.41%，Cho4.62±0.51%，Ins6.73±0.74%，Glu7.95±0.49%。两组间的波谱质量测量没有观察到差异。
统计分析。使用SPSS对LCModel得到的代谢物浓度进行分析。我们采用重复测量一般线性模型评估这些代谢物浓度随时间的变化是否存在组间差异。使用Shapiro-Wilk检验评估正态性，并进行非参数检验(对前后差值的Mann-WhitneyU检验)，以判断分析数据过程中偏离正态性的情况。参数检验和非参数检验的结果都有呈现。利用Bonferroni校正针对代谢物数量对结果进行了多重比较校正。由于Bonferroni校正程序假设检验之间独立，因此根据所检查变量之间的平均相关性(R)调整校正阈值。
静息态功能MRI
数据采集。所有受试在静息时进行功能MRI扫描。为了尽量减少受试者入睡的可能性，受试被要求注视屏幕中间的一个白色十字。采集全脑T2*加权平面回波图像(EPIs)(139个，包括2次模拟扫描，以平衡T1饱和效应)，采集参数如下:TR=2.2s;TE=30ms;反转角=80°;视野=220×220×111;体素大小=2.75×2.75;共37层。
预处理。采用DPARSF(version4.5)对静息态fMRI图像进行预处理，包括断层时间校正、序列重组以及解剖图像与平均功能图像的共配准。然后对变换后的解剖图像进行分割，使用DARTEL将图像转换为MNI空间。随后，将一个10mm3的全宽半高高斯核(FWHM)应用到空间域，该核与多主题独立成分分析中推荐的2-5体素的FWHM宽范围平滑核匹配。
考虑到头部运动，我们应用了Friston24参数模型，排除了在任何影像中任何帧内位移(FD)超过2mm(平移)或2°(旋转)或平均FD超过0.2的受试者。因此，CTR组的4名参与者必须从对生产前后阶段的分析中移除，PRG组的2名参与者必须从生产后+1年阶段的分析中移除。这提供了包括PRG组40名妇女(基线年龄(平均±标准差):29.35±3.51)和CTR组36名妇女(基线年龄(平均±标准差):29.22±3.65)的前后分析的总样本。
独立成分分析。使用GIFTv4.0b中的GroupICAforfMRI工具箱进行组空间独立成分分析。采用默认选项和Infomax算法进行组间独立分量分析，涉及所有被试的前后两阶段，分3个步骤进行：数据缩减、独立分量分析和反重建。首先，采用主成分分析(PCA)对个体参与者的数据进行约简，然后将数据拼接，再进行PCA数据约简。接下来，利用这组简化后的数据进行ICA。最后，基于输出分量和信息对每个参与者的时间和空间序列进行反重建，用于PCA数据约简步骤。之所以使用20个成分的低模型阶ICA，是因为这个维度被认为是检查大规模大脑网络的最佳维度。Smith通过R>0.25的截止值定义了静息状态下大脑的主要网络，通过空间排序自动选择成分，这些成分的相关值较好（最小值R=0.41，最大值R=0.78）。鉴于结构相的显著性脑区和默认模式网络之间有很强的重叠，因此，还在空间选择过程中使用了GIFT提供的默认模式网络组件，成分的相关值为R=0.63。
在确定神经网络后，我们使用FNCToolbox利用滞后移算法提取这些网络之间的相关性。FNC通过计算皮尔逊相关和限制时间序列之间的滞后来计算每对网络之间的约束最大滞后相关。FNC使用默认选项，呈现定义的神经网络之间的相关性。
统计分析。使用一般线性模型检查了SPM12中定义的每个神经网络的网络内一致性。为了检验组间在每个阶段网络一致性的变化是否存在差异，我们测试了组(PRG,CTR)*阶段(前，后)交互效应。当观察到显著性结果时，随后进行配对样本t检验。为了完整性，为了增强统计方法与解剖数据分析的一致性，我们对Post-Pre差异图像额外进行了2个样本t检验，得到相同的结果。为了将结果限制在与网络相关的核心区域，构建相应网络的平均分量(imcalc>0.5)的蒙版用于分析。鉴于结构变化和DMN之间有很强的重叠，我们主要对DMN的网络内和网络间的连通性感兴趣，但报告了所有神经网络的结果。
我们通过配对样本t检验，检查包括后1年随访期和另外2个阶段产后期间的变化。为了完整性，还对Pre会话进行了额外的比较，以检查基线差异。通过fwe校正（P<0.05）的结果被认为是显著的。
网络间相关性在SPSS中检验，使用重复测量一般线性模型。为了检查怀孕前和怀孕后之间网络的连通性是否存在变化，我们测试了组(PRG/CTR)和会话(Pre/Post)之间的交互作用。此外，使用产后+1期的数据，通过配对样本t检验来检查产后网络间连通性是否存在变化。使用相关调整Bonferroni校正进行多次比较校正，P<0.05的结果被认为是显著的。
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结果
灰质结构（GM）
图1 灰质体积在怀孕期间(怀孕前到怀孕后)发生变化。怀孕妇女(PRG)与未怀孕妇女(CTR)之间的灰质体积变化。a灰质体积变化的表面图，通过 FWE校正的团块。b从每个团块的平滑归一化后提取的显示PRG组(N = 40)和CTR组(N = 40)中每位女性个体灰质体积变化的图像（冠状位和矢状位）。由于这些分析产生了大量的团块，只显示了最重要的团块(T > 8)。
这项前瞻性队列研究涉及四个阶段（怀孕前(Pre)、怀孕晚期(Prg)、怀孕后(Post)、晚期产后(Post+1y))。除了怀孕期间的阶段外，每个阶段都包括MRI采集，其中包括高分辨率的大脑解剖扫描。为了检查成为母亲对大脑灰质(GM)结构的影响，我们分析了每个人怀孕后的大脑扫描与怀孕前的扫描之间的关系，使我们能够可靠地提取出相对于每个人怀孕前基线的大脑结构变化。还在可比的时间间隔内收集了未生产的对照组女性的纵向数据。完整的前后纵向数据集是研究期间的40名怀孕的未产妇(PRG组)和40名未怀孕的未产妇(CTR组)。
使用SPM12在个体水平上研究GM体积变化，并将初产妇女的GM体积变化图与未产妇女的GM体积变化图进行比较。基线期的GM体积没有显著性的组间差异。本研究发现，不同时间段的GM体积变化具有高度显著组间差异(图1)，posthoc分析显示，每一类都反映了怀孕妇女区域GM在时间点之间的减少。并且有较高的效应值。
GM体积减小主要集中在双侧颞上沟、颞顶叶交界处以及大脑的前中线和后中线，包括位于楔前叶和后扣带回皮层和内侧前额叶至外侧额叶区域的团块。这些发现与之前的结果类似，并且本文发现GM体积减小延伸到例如作为双侧颞顶叶交界处的其他脑区。
除此之外，本文还计算了内在功能连接网络的空间对应关系。DMN与本文研究中观察到的结构大脑变化模式之间具有很强的相似性。
神经网络组织
图2 妊娠前后DMN网络一致性的变化。
a在研究期间怀孕的妇女的DMN网络内连通性增加。
b描述DMN连接变化的大脑表面图。p < 0.0001，未经校正。
c描述每组的DMN连接个体变化的散点图。
d怀孕妇女(N = 40)与未怀孕妇女(N = 36)在不同阶段默认模式网络内一致性变化的效应量图。所描述的效应大小 (Cohen’s d > 0.8)
鉴于在孕期观察到了DMN的结构变化，本文进一步研究了怀孕是否也会导致该网络的内在功能活动发生变化。采集了每个阶段的静息状态fMRI数据，并使用独立成分分析(ICA)进行分析，呈现内在功能连接的网络。与对照组相比，不同阶段的怀孕组神经网络时间相关性出现显著的组间差异，出现显著性组间差异的团块位于DMN中的双侧楔叶（图2）。在任何其他神经网络的网络内连接变化方面，PRG和CTR组之间没有观察到显着差异。
涉及DMN图的进一步分析表明在怀孕组的功能连接增加，表明成为母亲会增加DMN的时间连接（图2）。与此同时，我们对其他的网络也进行了t检验分析，除了DMN连接增加之外，还有视觉网络连接的增加。然而，如前所述，这种效果并没有出现在检查PRG和CTR组之间前后差异的交互对比中。
在基线期，DMN连接在脑内相关的团块中内没有组间差异，尽管在其他两个区域观察到基线期的组间差异。虽然这些差异不在相关团块中，但这些先前存在的差异可能与DMN连接的后续变化有关。因此，我们还在这些脑区内的基线与整个妊娠期间观察到的DMN相链接变化之间进行了相关性分析，未存在相关。
纳入生育治疗、双胞胎分娩和病史等潜在混杂影响因素的模型呈现出高度相似的结果。作为对网络内连接分析的补充，我们还研究了不同静止状态网络之间的连接。与对照组相比，未观察到怀孕女性的网络间连接有显著变化。因此，这些发现表明，成为母亲与大脑默认模式网络时间连贯性的选择性变化有关。
神经代谢物
为了检查怀孕是否会导致神经代谢物浓度的变化，我们分析了楔前叶/后扣带皮层在整个怀孕期间体积减少最严重的脑区中以下神经代谢物浓度的变化：tNAA(n-乙酰天冬氨酸，包括n-乙酰天冬氨酸谷氨酸)、tCr(肌酸和磷酸肌酸)、Cho(磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱)、Glu(谷氨酸)和Ins(肌肌醇)的代谢物浓度。在检查孕前和孕后神经代谢物的变化时，发现tNAA和Glu在两组之间没有差异，Cho、Ins和tCr的升高，但没有通过校正。
影响在产后持续存在
图3 产后晚期随访(+ 1 y后)孕前至产后晚期初产妇灰质体积变化。有28名受试有完整的产前、产后和产后1年数据集。
a产后晚期(后1年)与怀孕前基线(前)相比灰质体积减少的脑区，p < 0.05，基于体素的fwe校正。
b与产后早期(产后)相比，产后晚期(产后+ 1y)的灰质体积增加的脑区，p < 0.05，基于体素的fwe校正。
c每个阶段(后和后+1 y)与孕前基线期相比，平均灰质体积变化最重要的大脑团块(即，T > 8)。
为了研究在整个产后期间观察到的大脑结构和功能影响的持久性，我们检查了产后1年左右随访期(产后+1y期)获得的神经影像学数据。从怀孕前到产后晚期，有28名妇女被完整的纵向数据集。
比较产后1年与基线期的灰质结构的变化，本文发现产后1年GM体积减少的模式与产后早期与基线比较时观察到的模式高度相似，这表明怀孕相关的大脑变化在产后1年仍然明显(图3a)。然而，当比较产后早期和产后晚期时，我们观察到几组GM体积变化，表明整个产后体积增加，其中体积部分逆转到怀孕前水平（图3b）。与我们之前的结果一致，在海马复合体中观察到最显着的体积增加（图3c），也有研究还发现其他脑区出现产后体积增加。
功能含义
强烈协调激素流入的时期通常代表明显的功能变化。基于动物研究表明，与妊娠相关的神经可塑性有助于诱导母体准备行为和照料反应，我们主要感兴趣的是研究与妊娠相关的神经变化是否相关刺激妊娠母性过程，促进分娩和母性的准备。因此，我们调查了灰质体积和DMN连接的变化是否与孕妇的(i)母胎依恋、(ii)对婴儿暗示的生理反应以及(iii)筑巢行为有关。最后，我们还检查了这些神经变化是否与产后测量(i)母婴关系和(ii)母婴关系受损有关。
在非人类动物中，母性行为的最初表现之一是筑巢行为，它指的是为分娩做准备的一系列广泛行为，如选择巢穴地点、建造巢穴和防御巢穴。女性还会表现出各种筑巢行为和冲动，这些行为和冲动在怀孕的第三个月达到顶峰，主要涉及空间准备和社会选择的过程。我们的研究表明，筑巢行为与DMN的功能连接无关。然而，整个怀孕期间灰质结构的变化与筑巢行为的两个域（社会选择的熟悉偏好子量表和空间准备的能量爆发子量表）相关，但只有第一个相关性通过校正，从而表明在整个怀孕期间观察到的灰质变化与促进怀孕的特定行为冲动和活动有关，并且能通过Bonferroni校正。
在怀孕期间，许多母亲开始对胎儿产生依恋。本文使用产前依恋量表和孕产妇产前依恋量表，分析了女性在向母亲转变的过程中大脑的变化与母胎关系的相关性。这些分析表明，默认模式网络的神经连接变化与孕妇将胎儿与自己区分开来并将他/她视为一个个体的程度相关，DMN功能连接的增强与更强的组间差异。然而，应该指出的是，虽然在研究问题中对多重比较进行校正时这种效果仍然很显着，但是没有通过Bonferroni校正，同时未观察到与灰质的相关性。
除了妇女对其胎儿的心理反应外，我们还调查了她们对婴儿暗示的生理反应。我们测量了女性心率峰值之间的间隔和对哭闹婴儿电影的皮肤电反应。对这些指标的相关性分析表明，女性对婴儿的心率反应与DMN连接呈负相关（校正之后），当暴露在这些积极的婴儿刺激下心率会减慢。总之，这些发现表明与怀孕相关的大脑变化与孕妇的筑巢行为、对婴儿线索的生理反应和母胎依恋有关。
最后，我们还使用产后依恋量表(MPAS)检查了孕期观察到的大脑变化是否与产后母亲与婴儿的联系有关。此外，我们使用产后亲子关系问卷(PBQ)测试了产后母婴关系中问题的关联，我们发现在产后早期，大脑变化与母婴关系和母婴关系受损没有相关性。然而，整个怀孕期间默认模式网络的变化与母婴关系和产后后期母婴关系受损显著相关，DMN的变化的增多与母婴关系受损有关。
此外，涉及产后关系变化的补充分析表明，与妊娠相关的DMN变化与随后的母婴关系发展和产后关系受损有关。更具体地说，更强的大脑变化与相对更强的母婴联系和母亲在与婴儿互动中所经历的快乐以及较少的婴儿导向的敌意相关。因此，在整个怀孕期间，更强的DMN连接变化与母婴关系受损、婴儿排斥和病理性愤怒的产后发展风险降低有关。
Bonferroni校正后，DMN连接的变化与产后母婴结合和婴儿排斥和病理性愤怒的变化之间的相关性仍然显著。这些发现揭示了妊娠相关的功能性神经可塑性与产后母婴关系和关系受损之间的联系，这表明，这些神经调节的妊娠效应对母亲照料的影响可能在产后母亲与婴儿的后续关系中发挥作用，并可能对母婴关系产生长期影响。
影响因素
为了研究驱动这些与怀孕相关的大脑变化的机制，我们检查了它们与关键的生物学和经验因素的关系。我们假设妊娠激素是触发和调节妊娠相关神经可塑性的主要因素。因此，在怀孕期间收集了10个时间点的尿液样本，用于测定雌二醇、雌三醇、皮质醇和孕酮的水平，并获得整个怀孕期间的激素水平。相关分析发现灰质体积变化与雌激素雌二醇和雌二醇之间的相关性，尽管只有与雌二醇的相关性通过了多次比较校正。
与雌二醇回归模型相关的权重图，反映了整个大脑体素的相对贡献，表明神经变化最强的区域也对这种回归有很大贡献。事实上，体重图与观察到的怀孕期间大脑变化图非常相似，这表明在怀孕期间的雌二醇水平可能会对整个大脑产生影响，并可能有助于观察到的整体模式神经变化。
补充图10 怀孕期间(前到后)平均雌二醇水平与大脑结构变化之间的相关性
a)多变量回归分析结果的散点图描述了妊娠期平均雌二醇水平(pg/ml)除以肌酐(mg/dl)与妊娠期灰质体积变化之间的关系。
b)权重图，描述每个体素对多元回归的相对贡献。蓝色描述了对回归的负贡献，反映了怀孕期间较高的雌二醇水平与蓝色区域内更强的体积减小有关。
然后进行了涉及整个怀孕期间雌二醇测量的不同采样点的补充分析，以检查这些影响的时间。这些分析表明与第12周采样的雌二醇水平相关，以及与第24周雌二醇水平相关的趋势。此外，观察到从妊娠晚期每个抽样周提取的雌二醇水平的关联或趋势，表明尤其是妊娠晚期雌二醇水平与观察到的大脑变化相关。
除了这些内分泌指标外，本文还研究了各种其他因素：(i)压力，(ii)睡眠，(iii)压力，(iv)产后因素持续时间，(v)母乳喂养，(vi)分娩类型。总的来说，这些数据表明压力、睡眠、暴露于产后因素的持续时间、母乳喂养和分娩类型并不是导致观察到的大脑变化的主要因素。
除此之外，一项补充分析发现母乳喂养的总月数与Post+1y期间的变化与产后灰质体积和DMN相干性变化之间的相关性，揭示了DMN连接在产后期间的逆转程度之间呈正相关和母乳喂养的持续时间，这表明延长母乳喂养可能在刺激产后维持这些与妊娠相关的神经变化方面发挥作用。
讨论
怀孕是一个巨大的转变，也是生命中最极端的内分泌事件之一。本研究旨在描绘这一独特的神经生物学之旅对女性大脑结构、新陈代谢和神经网络组织的影响，并深入了解驱动这些神经变化的机制及其功能意义。在调查女性的GM结构时，我们观察到与对照组相比，在各个阶段之间怀孕组GM体积减少，这主要影响前后皮质中线以及双侧外侧前额叶的特定部分和颞叶皮层。
此外，目前的研究涉及扩散加权成像、磁共振波谱和静息状态功能MRI，使我们能够分析妊娠是否与神经网络组织、神经代谢物和白质结构的变化有关。与灰质结构的高度显着变化相反，与对照组相比，妊娠组的白质扩散指标或体积没有显著变化，这表明女性的白质解剖结构在整个过程中保持相对稳定这一时期。众所周知，性类固醇激素是神经元形态和数量的重要调节剂，目前的观察结果可能反映了大脑灰质中的成分相对于白质结构中的成分对妊娠激素波动的更强的敏感性。因此，在哺乳动物成年期，性激素被认为主要通过调节树突棘和突触密度来诱导中枢神经系统的神经可塑性。虽然我们无法使用这些技术辨别观察到的宏观变化背后的细胞过程，但我们的研究结果表明，与怀孕相关的变化代表了一种选择性过程，它强烈地影响大脑的某些成分。
这些发现表明怀孕会导致神经结构和神经网络组织的选择性和显着变化，特别是影响人脑的默认模式网络，这可能是成为母亲后自我神经表征转变的基础。性类固醇激素，主要是妊娠晚期的雌激素，被确定为导致观察到的神经解剖学变化的潜在因素，但是没有观察到与其他因素或生物学指标的关联。此外，我们的研究结果表明，与妊娠相关的神经可塑性在心理和生理妊娠母体过程中发挥作用，帮助女性为婴儿的到来做好准备。此外，神经变化与母婴关系和母婴关系损害有关，并且会在产后后期进一步发展，表明对母亲和婴儿的长期影响。这些数据提供了关于成为母亲对人类大脑影响的关键见解，并指出大脑结构和功能的显著的变化，这些变化促进了对建立新的母婴二元体至关重要的妊娠期和产后母性过程。
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