来自澳洲Florey 神经科学与心理健康研究所的Remika Mito在Brain杂志上发文，基于全新的FBA（fixel-based analysis）方法，作者探究了AD与MCI患者的白质纤维束的变化。作者发现，AD患者相对于健康组，其多个纤维束的纤维密度和纤维束截面均有显著降低；而MCI患者主要在后扣带束区域有显著降低。作者认为FBA分析具有以下优点：（1）可适用于纤维交叉区域；（2）可在微观结构层次和宏观结构层次上进行分析。
背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）越来越被认为是一种大尺度网络疾病。以往的研究表明，AD患者的默认模式网络（DMN）会发生病理学变化。基于DTI成像，已有大量相关研究成果发表，这些研究多使用基于体素的方法（如FA、MD指标分析/TBSS分析），或者基于纤维追踪的图论分析。本文中，作者使用了自己提出的新方法，即FBA分析，从另一个侧面探讨AD患者纤维束的改变。
方法
实验共募集了三类被试：AD患者（49人）、MCI被试（33人）、健康被试（95人）。AD患者使用NINDS-ADRDA诊断准则确定，MCI被试依照国际通用准则归类，健康被试通过社区广告招募。
实验使用了3T西门子系统，共扫描65张DTI图像（60张加权，b=3000s/mm2；5张不加权，b=0s/mm2）。预处理步骤包括：涡流校正、头动校正、偏移场校正、重采样、标准化等。所有预处理步骤都基于MRtrix3软件实现。预处理之后，计算FOD（fibre orientation distributions）图像，使用30个被试的FOD图像制作平均模板（10个AD病人、10个MCI被试、10个健康被试），并把所有被试的FOD被试配准到该模板。然后在该模板的水平上进行全脑概率追踪，生成大约2000万条纤维，继而使用SIFT算法过滤至200万条纤维。
FBA（fixel-based analysis）分析：作者使用了名词“fixel”，指代体素内水平的纤维。基于作者最新提出的FBA方法，他们主要关注三个指标：（1）纤维密度（fiber density, FD）。纤维密度指一个体素内纤维的量，具体地，作者基于SS3T-CSD方法来估计单体素内每个fixel对整体DWI图像的贡献，继而求出纤维密度值。FD值相对来说，是一个微观结构（microstructural）指标。（2）纤维束截面值（fiber-bundle cross-section, FC）。FC值通过对非线性变形场估算得到。（3）纤维密度&纤维束截面（fiber density and cross-section, FDC）。由于在组水平上，纤维束会同时出现密度和截面变化，作者又定义了一个综合指标，即FDC。
图1. 该图展示了一个纤维束截面，其中方格代表体素，灰点代表轴突。(a) 纤维密度（FD）减少；(b) 纤维束截面（FC）变小；(c) 纤维密度&纤维束截面（FDC）都减小。
基于体素的张量指标分析：除了FBA分析之外，作者也做了常规的基于体素的张量指标分析。在此，作者主要关注各向异性值（FA）和平均扩散值（MD）。
统计分析：（1）全脑FBA分析。基于GLM（一般线性模型）模型，对FD、FC、FDC值，作者定义了两组比较：AD患者组 vs 健康组；MCI被试组 vs 健康组。所定义的GLM模型考虑了年龄、颅内体积作为协变量。随后做了置换检验和FWE校正。（2）感兴趣纤维束的分析。首先，根据全脑FDC分析确定了感兴趣的fixels，AD患者的这些fixel的FDC值相比于健康组有显著下降；随后，依据DTI结构图谱将这些fixels归类为11条感兴趣的白质纤维束。
结果
全脑FBA分析：（1）纤维密度分析（FD值，微观结构层面）表明，AD患者组相比于健康组，较多的纤维束的FD值出现降低。甚至部分纤维通路（例如海马旁扣带通路）的FD值降低达到了40%。（2）纤维束截面分析（FC值，宏观结构层面）表明，FC值的降低分布同FD类似而且更宽泛，但降低的程度没有FD高。FC值的降低在长距离的纤维束（如扣带束、上下侧纤维束等）中更明显。（3）综合纤维密度&纤维截面分析（FDC值，微观&宏观结构综合）表明，降低的FDC值主要分布在后顶叶白质、钩束、扣带束海马旁回侧的纤维束。分析结果如图2所示。
图2. AD患者组 vs 健康组全脑FBA分析的结果（FWE corrected,p<0.05）。从上到下分别为FD、FC、FDC值，颜色代表下降百分比。
图3. AD患者组相比于健康组，特定纤维束FDC值降低。显著的纤维点以轴向显示，不同颜色代表不同方向（前侧-后侧：绿色；上侧-下侧：蓝色；左侧-右侧：红色）。
图4. FBA分析可适用于纤维束交叉区域。图中，放大的区域即为纤维束交叉区域，颜色代表FWE校正后的p值。
基于体素的张量指标分析：对各向异性值（FA值）和平均扩散值（MD值）的分析表明，AD患者组相对于健康组，大量的白质体素内，FA值显著降低，而MD值显著增高，与以往报道一致。但研究也发现，在一些纤维束交叉区域（比如在半卵圆中心区域内），AD患者组的FA值出现了显著增高。分析结果参见图5。
图5. AD患者组相比于健康组，一些体素的FA值显著增高。（A）三种视图的结果展示。（B）在半卵圆中心区域内，由概率性追踪可证实，多组纤维束发生了交叉。在AD患者中，这些交叉的纤维束，一些有显著的退化，另一些则相对得到了保留。（C）使用基于CSD的DTI模型，可估计出AD患者组的FA值增高。
感兴趣纤维束的分析：MCI被试组相对于健康组，纤维密度（FD值）和纤维束截面值（FC值）显著降低的区域主要集中在后扣带束、右钩束，且仅有左后扣带束通过了Bonferroni校正。而AD患者组在11条感兴趣纤维束上的FDC值均显著降低。结果参考图6。
图6.感兴趣纤维束分析中，MCI被试组、AD患者组显著的纤维束对比。
FDC值与淀粉样蛋白的关系：作者进行了以下对比：AD患者组、MCI被试组（Amyloid Positive）、MCI被试组（Amyloid Negative）、健康组（Amyloid Positive）vs 健康组（Amyloid Negative）。最终仅在MCI被试组（Amyloid Negative）的左后扣带束发现了FDC的降低（未通过Bonferroni校正）。结果参考图7。
图7.考虑Amyloid-Beta蛋白，平均FDC值的组间差异。
讨论与总结
本研究的结果表明：AD患者的白质纤维束显著地减少；MCI患者的后扣带纤维束显著地减少，但与amyloid-beta蛋白的高度累积无显著相关。微观层面（FD值）和宏观层面（FC值）的分析表明，AD患者在微观层面的变化更明显。此外，发生减少的纤维束主要是和默认模式网络（DMN）连接的纤维束，并且大多是长距离的纤维束。早期AD患者的后扣带皮层易受影响，在感兴趣纤维束分析中，MCI被试组的左后扣带束出现选择性降低。令人疑惑的是，这种降低是由MCI被试组（amyloid negative）驱动的，而在MCI被试组（amyloid positive）中没有发现显著降低，这与我们之前对AD病理学的理解是相悖的。
随后，作者讨论了FBA方法的优点。相对于其他分析方法，比如TBSS，FBA能更好地处理纤维束交叉部分；此外，FBA也在不同结构层次上进行分析，比如FD值是在微观结构上分析，FC值是在宏观结构上分析。
当然，作者也指出了他们论文的一些不足。他们的研究并不是一个纵向研究，无法展示从MCI到AD的发展轨迹。对FD值和FC值关系，作者也没有作充分的讨论。这些都是未来值得改进的方向。
参考文献：Mito R, Raffelt D, Dhollander T, et al. Fibre-specific white matter reductions in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment[J]. Brain, 2018.
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