来自美国哈佛医学院的William H. Curley试图探索能够作为意识障碍患者认知能力指标的EEG信号特征，并检验将来用于重建沟通的可靠性。该研究发表在《Brain》杂志上。
严重脑损伤的病人是很难评估的且经常被误诊。“认知运动分离”就是描述这样一小类病人，他们呈现认知和运动水平的极度分离——保留高水平的认知但运动能力却极端有限甚至完全没有。对于这类病人隐藏认知的识别是非常重要的，有助于帮助他们恢复沟通能力。但是这项工作也是非常困难的，由于运动能力的缺失，标准的行为学检测误差很大，而由于无意识的运动、肌电伪迹和觉醒时的状态波动，非侵入式的fMRI和EEG记录的准确性也大受干扰。因此更好地识别脑损伤患者标志隐藏认知的皮层活动能够指导建立有效的双向沟通。
研究招募了28位严重、非进行性脑损伤患者，和15位健康对照组被试。病人基本信息和各项检查结果详见表1。另外有六位患者我们在两个时间点进行了纵向研究。
脑电实验设计是要求被试完成四个不同的运动想象任务，分别是“网球”（用一只手挥舞网球拍）、“打开/合上右（左）手”、“导航”（在一个房子里走）和“游泳”。为被试带上穿戴式耳机后播放预先录好的声音提示：两个连续播放的指令——一个是执行要求的任务，一个是停止执行该任务。两个指令重复八次组成一次记录，每个任务由多次记录组成。每次记录之前，都告知被试在一听到任务指令就开始执行想象一直到停止的指令。
“阳性”任务表现是指两次测量都具有指令追随响应，“不确定”是指只有一次测量具有指令追随响应，“阴性”是指两次测量都不具有指令追随响应。
表1：a.静息态脑电分类（1=正常/轻度异常，2=中度异常，3=重度异常）。
b.在记录中丢失运动功能分级。
c.不同的功能核磁共振方案，见Rodriguez Moreno et al. (2010).
AC=伪迹污染；A1=评估1；A2=评估2；EMCS=源自最小意识状态；F=女性；FMRI=功能核磁共振；M=男性； MCS=最小
意识状态；NT=未检测；SAH=蛛网膜下出血；TBI=创伤性脑损伤；VS=植物状态。
研究人员在全部15位健康对照组被试中都观察到了指令追随的EEG证据，其中12位在4个运动想象任务中都呈现阳性响应，2位对4个运动想象任务中的三个呈阳性响应，1位对4个中的2个呈阳性响应。大部分健康对照组被试在任务态呈现出α波和/或β波的抑制，图1以一位被试的在游泳任务中的表现举例说明。
图1：健康对照组被试14号在“游泳”任务中表现出显著、分散的α波（8-12Hz）和β波谱功率抑制。（A）在任务态（红色）和静息态（蓝色），电极Cz和O2处建立的功率谱密度。沿x轴的绿色星代表经两组间检验鉴定出的任务态和静息态间存在显著功率差异的频段（P<0.05）。（B）两组间检验鉴定出任务态和静息态间存在显著差别的所有电极位置和频率的汇总。红色的圆圈代表任务态功率大于静息态的频段。蓝色圆圈代表静息态功率大于任务态的频段。长方形代表跨度至少2Hz的功率存在显著性差异，因此满足统计显著性的阈值。电极根据在头皮上的定位来分组，经FDR校正（0.05）后27.82%的经两组间检验鉴定出的值仍然保持显著性（未显示）。
图2表示出各运动想象任务下，健康被试在任务态和静息态具有显著功率差异的电极位置，以及病人对应相同的电极。
图2：反应剖面。左图：各个范式的反应剖面以所有被试单个电极的显著功率调制相对于对照记录的百分比的地形图表示（“游泳”：18个健康对照记录，“打开/合上右手”：21个健康对照记录，“网球”：27个健康对照记录，“导航”：13个健康对照记录）。每个电极的百分比用颜色棒来表示，每一个剖面证实少量电极在各个记录间都表现出高响应百分比，即“感兴趣电极”，在对照组剖面用蓝色圆圈显示。右图：相同的四个范式的响应剖面用病人的百分比的地形图来表示，证实在每个电极处的阳性响应（“游泳”：8个病人，“打开/合上右手”：10个病人，“网球”：6位病人，“导航”：7位病人）。对照组被试完成“打开/合上右手任务”的想象版本，提示他们去想象该行为，而指导患者实际去执行该行为（但实际上患者无法这样做）。不像对照组的响应，我们没有观察到病人响应的空间一致性。从对照组得到的感兴趣电极在病人剖面用白色圆圈表示。
接着研究人员将昏迷恢复量表的得分根据阳性EEG响应的任务数和清醒背景脑电的正常度进行分类，发现1. CRS-R得分15分以上的被试全部具有EEG阳性响应，只有只有4位具有fMRI证据；2. 背景脑电严重异常的被试不具有EEG阳性证据。
图3：所有研究的病人总的昏迷恢复量表-修订版得分总结。因为缺乏数据排除10号病人（评估1）。（A）脑电指令追随呈阳性（蓝色）和阴性（红色）的病人每次评估记录的最高昏迷恢复量表得分。病人根据其阳性结果的范式数目来分类。有两次评估的被试用不同的符号来表示，两次评估都画出来了。（B）病人根据清醒时静息态脑电信号分为三类。具有正常和轻度异常背景脑电信号的病人归为一类。黑色圆圈代表功能核磁共振显示出指令追随能力的患者。
不同的病人对同一个想象任务呈现不同的响应模式，如图4两位患者，A图的19号患者在任务态表现出α-低β功率广泛的提高（Pz），伴随20~30Hz功率在右后颞顶区的局部抑制。B图的9号患者在任务态表现为顶叶低β波段功率有限的抑制（P3），伴随着前额中部、顶叶和颞叶区的β功率的提高和抑制相混合。
图4：两个对“网球”范式响应呈阳性的患者的截然不同的例子。（A）上图：19号患者在任务态（红色）和静息态（蓝色）电极Pz处建立的功率谱密度。沿x轴的绿色星代表经两组间检验鉴定出的任务态和静息态间存在显著功率差异的频段（P<0.05）。下图：19号患者在“网球”任务下所有记录的脑电信号产生的的两组间检验总结图。长方形代表跨度至少2Hz的功率存在显著性差异。α-低β功率广泛的提高——见于Pz电极处——不仅与任务态相关，而且伴随20~30Hz功率在右后颞顶区的局部抑制。经FDR校正（0.05）后有3.61%的经两组间检验鉴定出的值仍然保持显著性（未显示）。（B）上图：9号患者（评估1）在任务态（红色）和静息态（蓝色）电极P3处建立的功率谱密度。下图：9号患者在“网球”任务下所有记录的脑电信号产生的的两组间检验总结图。顶叶低β波段功率有限的抑制——见于电极P3处——伴随着前额中部、顶叶和颞叶区与任务态相关的β功率的提高和抑制。经错误发现率校正（0.05）后有0.37%的经两组间检验鉴定出的值仍然保持显著性（未显示）。
平均来看，大约68.2%的对照组记录在特定感兴趣电极处包含显著响应，而病人只有22.1%在特定感兴趣电极处呈现响应，如图5所示。
图5：各范式下感兴趣电极处响应的频率。直方图表明脑电指令追随反应阳性的患者（橘色）和对照组（蓝色）在每一个感兴趣电极处显著响应的百分数，对照组完成4个范式（“游泳”任务：对照组18次记录，8位患者；“打开/合上右手”任务： 对照组21次记录，10位患者；“网球”任务：对照组27次记录，6位患者；“导航”任务：对照组13次记录，7位患者）。对照组被试完成“打开/合上右手任务”的想象版本，提示他们去想象该行为，而指导患者实际去执行该行为（但实际上患者无法这样做）。每组被试对各个范式的反应画在同一个图中。HC=健康对照组。
考虑到病人的“不确定响应”可能是由于状态波动造成的，图6分析了18号病人，发现确实觉醒状态的波动会影响脑电分析的结果，四次记录的频谱图如图6A所示，将四次汇合在一起分析掩盖了显著响应，按照记录的时间分开分析，发现第一天的两次记录呈现出阳性响应，而第二天不存在。
图6： 18号患者（评估1）针对“网球”范式的状态波动分析示例。（A）左图：“网球”任务四次记录的复合频谱，来自CP2电极处记录的任务态和静息态所有干净的EEG数据，包括每一次记录。每次记录的复合频谱提供提示关于在各次记录中随时间推移频谱总的走势变化。第一天的两次记录（紫色）证实一个明显的α峰特征，而该特征在第二天的记录（绿色）中很大程度上缺失。右图：18号患者（评估1）四次“网球”任务记录分析的两组间检验总结图——内置频谱（小上图）表明用于分析的记录试次（在这里是所有的四次）。当我们结合四次记录中的任务态和静息态脑电并应用统计标准，经错误发现率（0.05）校正后没有两组间检验鉴别的显著值仍存在。（B）只有第一天记录的独立分析画出两组间检验总结图；经错误发现率校正（0.05）后有2.65%的经两组间检验鉴定出的值仍然保持显著性，并以黑色椭圆表示。（C）只有第二天记录的独立分析画出两组间检验总结图；经错误发现率校正（0.05）后无经两组间检验鉴定出的值仍然保持显著性。
最后分析了六位被试的纵向EEG信号特征变化，如图7举一例所示，十号患者在使用脑机接口前评估时，任务态呈现混合型——δ波和α波既有增加也有降低；到五年后评估时，在任务态只表现为δ波和α波的抑制。
图7： 一位患者随时间变化响应信号的变化。十号患者相隔5年对“游泳”任务进行两次评估，证实响应特性的改变，独立的脑机接口（头鼠标控制器）使用前（A）后（B）。绿色长方形表示δ波段（1-4Hz），紫色长方形表示α波段（8-12Hz）。初次评估（A）时与任务表现相关的功率谱呈混合型，既有增加也有抑制，然而第二次评估（B）时只观察到功率谱的抑制。
综上所述，研究人员用频谱密度分析检测任务表现的EEG证据发现：1. 28位严重脑损伤病人中有21位具有指令追随能力，以及全部15位健康对照组被试也具有该能力；2. 大部分的健康对照组被试呈现出α波（8-12Hz）和/或β波（13-40Hz）的抑制，相较于健康对照组被试适度的EEG信号变异性，病人呈现出大量的EEG信号时空变异特性； 3. 21位EEG证据表明具有指令追随能力的被试中，只有9位证实在fMRI中存在指令追随能力，说明EEG的敏感性高于fMRI。4.标准行为学评估CRS-R中显示不具有沟通能力的9位被试，也存在指令追随能力的EEG证据。5. 5位对单个任务呈现统计上不确定响应的被试在校正了背景状态脑电变异后也显示出阳性响应。综上所述，我们的发现揭示严重脑损伤病人的脑电信号的异质性，有助于洞察认知运动分离障碍潜在的生理机制，这些结果帮助指导未来利用脑机接口重建沟通的病人的努力。
参考文献：Curley W H, Forgacs P B, Voss H U, et al. Characterization ofEEG signals revealing covert cognition in the injured brain[J]. Brain, 2018.
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