来自牛津大学的AndrewR. Segerdahl等人在Brain杂志上发文。该研究结合BOLD和ASL成像来探究疼痛的糖尿病性多神经病变的感觉表型是否与腹侧中脑导水管周围灰质（下行疼痛调节系统的关键节点）的功能改变有关。研究者发现：在患有糖尿病性神经病变的病人中，腹侧导水管周围灰质（vlPAG）的功能连接发生了改变。
关键词：神经疼痛；脑干；功能连接；糖尿病性神经病；ASL
慢性疼痛是发达国家最大和花销最多的医疗卫生问题之一，而且情况还可能继续恶化。糖尿病多发性神经病是导致情况恶化的一个主要因素：糖尿病的全球发病率正在无情地上升，30%-50%的这类患者会发展为糖尿病多发性神经病，其中多达50%的患者会产生神经病理性疼痛，而这种疼痛目前还不能得到充分的治疗。因此，我们需要清楚地了解哪些神经生理机制导致了和持续了这种疼痛。下行疼痛调节系统（descending pain modulatory system，DPMS ）可以通过放大或减弱脊髓背角的传入的疼痛信号来调节对大脑的疼痛感知。
研究者假设糖尿病性多神经病变的感觉表型可能与腹侧中脑导水管周围灰质（下行疼痛调节系统的关键节点）的功能改变有关。
为此，研究者共招募了30名来自神经疼痛研究中心的被试，研究人员对参与者进行了一系列的临床、神经影像学（BOLD and ASL）和行为测试（quantitative sensorytesting ，QST ）。研究者使用IASP/NeuPSIG评分系统对被试的神经疼痛进行分级，被试分为NP+(糖尿病痛性神经病变)和非-NP(无痛性糖尿病神经病变)两组。但由于4名被试数据被剔除，最后对剩下的26名被试数据进行了分析研究。
数据分析内容主要包括：（1）功能数据分析。所有功能数据均使用FSL FEAT工具进行预处理，并使用vlPAG作为种子点计算voxel-wise的功能连接（Functional Connectivity）。作者特别关注了rACC与vlPAG间的连接，因为该脑区与vlPAG功能连接最强，并且rACC-vlPAG通路的异化曾在啮齿类动物实验中观察到。（2）ASL数据分析。对每个被试的静息和热刺激下的绝对CBF时间序列，使用混合效应模型进行平均，得到各被试两种条件下的单张脑血流图像，这些脑血流图像被用来进行组间比较。（3）相关分析。此外，作者还对vlPAG的功能连接和热刺激疼痛打分进行了线性相关分析。
结果
（1）在年龄、糖尿病控制(HbA1c)、性别、种族、体重指数和腰围方面，各组间无显著差异。NP+和非NP两组QST无显着性差异。NP+在神经病理测试和心理筛查工具(Mann-WhitneyU-test，P<0.05)上得分均显著高于对照组。休息时(扫描2)和施加热刺激(扫描3)时的平均疼痛强度等级如图2B所示。NP+参与者在两种情况下都显示了更大的疼痛程度(Mann-WhitneyU-test；rest：P=0.001；heat：P=0.025)。
图1.神经病理性疼痛程度。图A：总结了从每位参与者的7天疼痛日记中得出的平均疼痛强度和疼痛在身体上的位置。两组患者糖尿病相关神经性疼痛均为红色，非神经性疼痛均为灰色.。图B：散点图和每组QST参数的平均±95%CI的z分数。z分数表示参与者的数据与控制人群的平均值(即规范性数据)的标准偏差的数量。A介于-2和+2之间的z值被认为在正常参考范围内。正的z分数表示功能的增益，负的z-分数表示功能的损失. CDT=cold detection threshold; CPT = cold pain threshold; HPT =heat pain threshold; MDT = mechanical detection threshold; MPS = mechanicalpain sensitivity; MPT = mechanical pain threshold; PPT = pressure painthreshold; TSL = thermal sensory limen; VDT = vibration detection threshold;WDT = warm detection threshold; WUR =wind-up ratio.
图2.疼痛实验。图A：该项研究的实验设计的示意图。患者的感觉表型检测是在fMRI扫描的前一天。功能性磁共振成像由三种不同的扫描组成：扫描1=高分辨率结构和校准扫描；扫描2=静息态功能像数据；扫描3=ASL功能像数据。每一次扫描都用不同的颜色直观地表示。在每次扫描前和扫描后立即用11点数字评分表(0=无疼痛；10=可想象的最严重疼痛)获得疼痛强度评分。图B：NP+和非NP参与者在休息(即扫描2)和施加热刺激(即扫描3)时收集的组平均疼痛强度评分的比较(Mann-WhitneyU-test，REST：*P=0.001；heat：**P=0.025)。误差条表示平均值的标准差。
（2） 静息时疼痛强度等级与vlPAG与全脑的功能连接之间存在显著的交互作用(如图3所示)。与种子点连接增强和与自发疼痛强度相关的区域包括：双侧丘脑和小脑；右侧下丘脑和初级躯体感觉皮层(SI)；左侧杏仁核、伏隔核(NAc)、尾状核和右侧前扣带回。
图3. 在NP+中增强的vlPAG功能连接性。图A：以vlPAG为种子点做全脑功能连接强度的组间比较(NP+>非NP) (n = 26; mixed effects: z >3.1, P < 0.05 cluster corrected)。图B：为清晰起见，展示了NP+组被试报告的vlPAG功能连接程度与休息时疼痛强度之间的相关关系图。
（3）Np +组的vlpag-rACC功能连接强度大于非Np组（见图4）。
图4. vlPAG功能连接预测热痛觉过敏。 (图A)用于测试vlPAG-rACC的功能连接性强度(扫描2)与患者行为(图B)和大脑(图C)对施加在脚上的热痛刺激而诱发的反应(扫描3)之间的关系的分析工作流程示意图。图B：静息态vlPAG-rACC的功能连接强度(扫描2)与施加强热刺激作用于被试的脚时报告的疼痛强度(来自扫描3；NP+：蓝色；非NP：灰色)之间的线性相关。(C)与非NP组相比，NP+组施加热痛刺激时引起的脑血流量变化与vlPAG-rACC连接强度的相关性更大的区域为红色：：双侧次级躯体感觉皮层(Sii)、后岛叶和小脑；左后岛背侧(Dpins)；以及右侧海马、岛叶中部和杏仁核(n = 26, mixedeffects, z >3.1, P <0.05 cluster corrected)。
讨论：
（1）该研究提供了关于疼痛性DPN患者的DPMS参与疼痛调节的多种方式的新见解。
（2）虽然vlPAG连接强度和患者疼痛行为之间的联系支持了NP+组被试疼痛存在PAG中介的放大这一观点，但基于大脑的易化机制的另一条重要证据来自于两组之间施加热刺激（tonicheatevoked）诱发脑血流量反应的差异。这些数据表明，在NP+>非NP患者中，vlPAG-rACC连接强度也与热应激性CBF(Absolute cerebral blood flow)反应的大小呈正相关。因此，只有在NP+患者组，vlPAG功能的改变与热痛觉过敏的行为和大脑反应有关。
（3）未来研究需要应用脊髓脑功能磁共振成像技术，这将使我们有可能研究DPN患者脑内疼痛加工的平行过程是如何联系起来的，这个系统的可变性在多大程度上可能是不同类型慢性疼痛发展的有效预测因子，以及这种基于大脑的易化机制在多大程度上可以随着治疗的进行而逆转。
参考文献：Segerdahl A R, Themistocleous A C, Fido D,et al. A brain-based pain facilitation mechanism contributes to painfuldiabetic polyneuropathy[J]. Brain, 2018.
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