蒙特利尔神经科学研究所和医院（Montreal Neurological Institute and Hospital）的Andrea Bernasconi等人在Neurology杂志发表了通过多模态影像数据预测局灶性脑皮质发育不良IIA型的研究。研究者在结构和功能模态结合的基础上提出了多表面的方法，在形态学、强度、微结构和功能层面对局灶性脑皮质发育不良（Focal Cortical Dysplasia, FCD）II型进行了分析。该方法能够在中尺度层面上对FCD亚型进行鉴别，并将病理特征与病灶检测相结合，在一定程度上为病灶边界确定提供了客观定义。

关键字：多模态局灶性脑皮质发育不良II型  SVM 机器学习

局灶性脑皮质发育不良（Focal Cortical Dysplasia, FCD）II型是一种发育畸形，主要表现为皮层内神经细胞异常（intracortical dyslamination and dysmorphic neurons），临床上可以划分为FCD-IIA和FCD-IIB亚型。尽管二者在细胞形态学上存在明显的差异，但是FCD亚型在传统的MRI成像中很难区分。研究人员在融合形态学和组织学的多模态MRI分析的基础上，提出了多表面的方法来系统地评估皮层和皮层下的病变特征。

本研究共招募了33名患有FCD-II型疾病的病人，包括9名FCD-IIA型和24名FCD-IIB型病人。所有的FCD病人均经过临床诊断并获得相应的临床指标（severity of cortical dyslamination，blurring of cortical interface，gliosis）。同时，该研究招募了性别和年龄匹配的41名健康人和24名具有耐药性颞叶癫痫的病人（drug resistant temporal lobe epilepsy）作为对照组。统计、临床和组织学信息如下表1所示。

针对每个被试，本研究使用西门子（32通道）MRI扫描仪采集多模态磁共振影像数据，所用序列包括3D weighted-T1（3D T1-weighted magnetization-prepared rapidgradient echo）、FLAIR), 3D fluid-attenuated inversion recovery）、d-MRI（2D twice-refocused echoplanar diffusion-weightedimages with axial slices）和rs-fMRI（resting-state functional MRI with oblique axialorientation）。如图1所示。

表1. 统计、临床和组织数据

针对多模态数据，本研究的数据处理流程如下：

1.   预处理。针对不同的MRI模态，研究者采用相应的通用预处理流程对数据进行了预处理。

2. 皮层表面构建。本研究采用CLASP算法对T1像进行预处理，以生成灰质-白质和灰质-脑脊液的表面模型。值得注意的是，为评估皮层内的灰质，研究者针对不同程度的（25%，50%和75%）内外层皮层厚度构建3个皮层表面；为评估皮层下的白质，本研究通过拉普拉斯场（Laplacian field）引导生成了皮层表面，该表面位于灰质-白质交界面和脑室之间，其表面皮层间隔与每种模态的影像的分辨率匹配。如图1所示。

3. 基于皮层表面的特征提取。基于先前的研究，研究者对配准好的结构像分割病灶区，并生成基于皮层表面的损伤标签。

   
   

   然后，研究者提取了结构像、DTI像、功能像等的一系列特征。如图1所示。特征分别如下：

（1）形态特征：皮层厚度（cortical thickness）、脑沟深度和曲率（Sulcal depth and curvature）。

（2）基于强度的特征：标准化的强度（Normalized intensity）和梯度（gradient）；

（3）弥散参数：部分各向异性指数（fractional anisotropy, FA）和平均弥散率（mean diffusivity，MD）；

（4）功能特征：低频振荡振幅（amplitude of low-frequency fluctuations,  ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）。

图1 多模态影像数据处理

4.统计分析。研究者针对提取的多表面的特征和顶点的几何距离在不同FCD亚型之间以及亚型与对照组之间进行了统计检验，同时，研究者对组织学得分和结构MRI的特征（cortical dyslamination, blurring and gliosis）进行多项式逻辑回归和相关性分析。

5.组织学亚型的预测。研究者采用支持向量机（support vector machine, SVM）多分类器来评估MRI影像对FCD亚型的识别能力。其中，采用不同的特征组合来评估分类器性能：（1）单模态全局特征（在所有皮层表面进行平均）；（2）多模态全局特征；（3）多模态和多表面特征；（4）多模态、多表面和基于距离的特征。另外，研究者还采用5和10折交叉验证来进行特征选择、模型训练和性能评估。

研究结果

首先，通过多模态影像数据对病灶的刻画，研究发现相对对照组言，FCD-IIB型在所有的皮层和皮层下表面呈现FLARI的强度增加，而仅在皮层下呈现3D weighted-T1的强度减弱。同时，加权T1和FLAIR顶点梯度在所有皮层内表面上和灰质-白质交叉处减少。同时，病灶区也呈现MD的增加，ALFF和ReHo指数的降低，以及皮层厚度和脑沟深度的增加。但与对照组相比，FCD-IIA亚型病人经过多重比较校正后未在形态学、弥散和功能特征上呈现显著差异。但在未校正的阈值（p<0.05），结果表现为皮层厚度和Reho的增加和灰质-白质皮层表面和皮层下白质的FA的降低（Power analysis: ）；此外，强度特征在亚型之间表现显著性地差异，表现为靠近灰质-白质皮层表面的T1-weighted和FLAIR的梯度降低和皮层下结构强度增加。如图2所示。综上，FCD-IIB亚型病人的皮层厚度、脑沟深度、FLARI强度增加，ALFF和ReHo减少，但FCD-IIA亚型病人在GM-WM表面的FA减少。最后，研究者通过特征的单变量分析表明与IIA亚型相比，IIB亚型具有更广泛的异常（mean:47% vs 23%， Wilcoxon singed-rank test,p<0.01）。多变量特征融合表明两种FCD亚型有相似的病灶区位置（IIA:78%； IIB：88%）。

图2. 多表面病灶分析

其次，基于距离的分析表明，结构的皮层特征从距离病灶边界6mm时就开始出现反常，同时功能和皮层下弥散改变在距离病灶边界16mm时也已经出现。如图3所示。IIB亚型具有更明显的异常标记，除了FLAIR垂直梯度和皮层下的强度。相反，仅在IIA亚型中，降低的皮层FA扩展到病灶边界的6mm外，表明病灶周围的异常范围与病灶的体积无关。

图3基于距离的病灶周长的分析

再者，通过Histology-MRI分析表明FCD-IIB型比IIA型有更多的标志性的组织反常（ test，p < 0.005）。严重程度与对应的dyslamination（R²=0.71，P<0.005）、灰质-白质 blurring （R²=0.73，P<0.003）和gliosis（R²=0.55，P<0.01）有显著相关。

最后，通过FCD亚型的预测分析表明，结合多表面和基于距离的特征在多分类的SVM中具有最优的表现，其中在健康对照组中（5-fold：87%4%，McNemar test：p = 0.03；10-fold：91%4%，p = 0.02）和在疾病对照组中（5-fold：86%4%，p<0.04；10-fold：89%3%，p = 0.02）。如图4所示。其中特征选择过程中，选择的主要特征包括T1-weighted垂直梯度，Reho，FLAIR垂直梯度，T1-weighted 皮层强度，脑沟深度，FLARI皮层下强度，皮层厚度，病灶周围皮层ReHo和FA。此外，SVM多分类器具有较高的预测准确率（FCD-IIB：84.3%；FCD-IIA：86.3%；健康对照：96%；疾病对照：84.3%）。

图4.分类精度

本研究提出的多表面分析的方法能够将多模态影像数据融合并进一步分析FCD-II型在形态、强度、微结构和功能上的改变。同时，针对由于缺少数字化的组织样本而不能在MRI和组织学之间定量比较的难题，本研究提取的表征FCD类别变化的影像标记具有在中尺度上研究组织病理的能力。机器学习模型能够准确地预测FCD的亚型，这验证了个体水平上的群体差异。研究者表示将在未来的研究中进一步评估该方法在多个成像平台的上的可推广性和扩展性。

一句话总结：本文十分全面地考虑了各种模态的影像数据，提取出了形态、组织、功能上的各种特征并做了详细探讨；结合了多种特征后，针对FCD亚型的SVM分类模型也有了更高的预测精度。

参考文献：Hong S J, Bernhardt B C, Caldairou B, et al.Multimodal MRI profiling of focal cortical dysplasia type II[J]. Neurology,2017, 88(8): 734-742.

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