来自美国酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）的Dardo Tomasi等人在Cerebral Cortex发表了关于大脑激活和功能连接之间的关联性研究。在Relational和Social任务上，该研究计算了与任务相关的低频振荡振幅（the amplitude of the low-frequency fluctuations,ALFF）和局部功能连接密度（local functional connectivity density，lFCD），并与任务相关的血氧水平依赖信号（Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD）响应进行了关联性分析。结果表明：ALFF和lFCD与大脑BOLD响应具有线性相关；lFCD可预测BOLD的激活模式。因此，该研究的发现表明BOLD响应、ALFF和lFCD具有共同的源。
关键字：ALFF，lFCD，BOLD，HCP，任务态fMRI
为评估基于任务fMRI的BOLD信号（神经活动的体现）与局部功能连接密度（lFCD）和低频振荡振幅（ALFF）的相关性，研究者提出了假设：任务激活的大脑区域随着任务相关BOLD信号的改变，其局部功能连接密度（lFCD）增加；任务相关的BOLD信号的改变与lFCD的关联性强于ALFF。因此本研究采用了426例基于任务的fMRI数据来验证该假设，并通过和任务相关的BOLD信号的相关性来解释lFCD的神经血管起源。
本研究从公开数据集HCP 500 Subject Data（共包含523名被试，共收集了7种任务的fMRI数据）选取了426名被试的数据（年龄：29+4岁，244女性），并将数据分为测试组和验证组。另外，本研究选取了两种任务：Social cognition和Relational processing，两种任务采集时长分别为394s和334s。所有数据均由西门子设备（Skyra，32通道线圈）进行扫描。
数据处理与分析
本研究数据集的预处理包括梯度失真校正、头动校正、filed-map处理和空间标准化等。然后采用IDL（ITT visual information solutions, Boulder, CO）进行数据的后处理，其主要步骤如下（如图1所示）：
1. 全局信号回归和头动参数的回归。
2. 任务信号回归（Task signal regression, TRS）。其中，基于每种fMRI任务的起始和持续时间，本研究对每种任务采用Cononical hemodynamic response function (2γ-HRF)模型进行卷积，然后采用多线性模型进行回归。
3. lFCD的计算。lFCD的计算基于滤波（低通滤波器：0.1Hz）后的fMRI信号。然后，采用增长算法（growing algorithm）得到局部FC Cluster中的元素的数目，即lFCD。
4. ALFF的计算。通过对fMRI进行快速傅里叶变换，求取0.01-0.10Hz频段范围内的功率谱的均方根的平均值，即ALFF。
5. fMRI的激活。采用单样本T检验和配对T检验来获得任务相关的BOLD信号的统计学意义上的显著性，并采用随机场理论进行FWE校正（PFWE < 0.05，最小团块体素数目为100）。
6. 感兴趣区（Region-of-Interest, ROI）分析。基于Automated Anatomical Labeling(AAL)模板和fMRI的激活，本研究定义了9个有Social和Relational任务激活的ROI：left and right lingual (lL and rL), infe-rioroccipital (lIO and rIO), and fusiform (lFF and rFF) gyri, right supplementarymotor area (rSMA), superior parietal (rSP) and pericalcarine (rCal) cortices。图1B所示。此外，基于Gordon模板，本研究探究了任务相关的BOLD和lFCD在10个功能网络上的统计学分布。
7. 统计分析。本研究采用配对T检验来评估连接在session间的变化，并使用线性回归评估它们与BOLD信号的联系，以便得到任务激活的BOLD信号之间的关联。
图1. 数据处理流程及感兴趣区（ROI）。
研究结果
首先，行为分析结果表明在Social和Relational任务之间the average framewise displacement（FD）没有显著的差异（Social：FD = 0.16 ± 0.07 mm；Relational：FD = 0.17 ±0.08 mm，p>0.11）。但是Relational任务具有更低的精确度和更高的响应时间。
其次，fMRI激活分析表明在Relational任务中，激活的区域主要是视觉、顶叶和前额叶脑区。在所有的ROI中，BOLD信号百分比的变化在所有被试上符合正态分布（average skewness = 1.6 和 kurtosis = 2.6），其中BOLD信号百分比最强的是pericalcarine区域。另外，在Social任务中的分析中呈现相似的结果。如图2所示。
图2. fMRI激活
再者，lFCD结果分析表明无论是否进行TSR处理，在所有被试上lFCD模式与皮层灰质模式紧密关联。如预期所示，TSR方法在所有被试中表现为在BOLD信号中弱化了任务相关的调制，降低了lFCD的强度。如图3所示。同时，无论是否进行TSR处理，跨被试平均的lFCD在左右脑具有高度对称性。其中，与其他脑区相比，枕叶、顶上回、顶下回、顶后回（楔前叶和角回）具有更高的lFCD（lFCD >0.3）。无论是否包含任务相关信号，跨ROI平均的lFCD均符合正态分布（with TSR:verage skewness = 0.7 and kurtosis = 0.4; without:skewness = 4.0; kurtosis = 0.9）。此外，lFCD值在with-TSR和without-TSR之间跨ROI上具有高度的相关性（Relational: R = 0.91; P = 7E-04; Social: R = 0.96;P = 4E-05）。如图4所示。最后，在Relational任务中，符合正态分布的任务相关的lFCD增量在大部分的脑区具有显著差异和跨被试的重现性,而且与各功能网络中的BOLD响应是并行的。在Social task中具有相似的结果。如图4所示。
图3. Task signal regression(TSR)在lFCD上的影响
图4. 相关任务在lFCD上的影响
进一步，lFCD和BOLD的关联分析表明，没有TSR，lFCD与Relational任务激活的大部分脑区的BOLD具有强相关；但是有TSR，lFCD与激活区表现为更弱相关。相关阈值和GSR分析表明，任务相关BOLD信号改变和具有GSR处理的lFCD的关联在所有ROI中具有显著的相关性（p<3E-05）。与没有GSR相比，GSR在所有ROI上显著减少了与BOLD信号的关联（p<0.008）。如图5所示。
图5. BOLD-lFCD相关分析
接着，ALFF vs BOLD分析表明在有TSR或没有TSR下，与Relational任务相关ALFF的增量在全脑上具有可重复性和显著差异。在所有ROI中，基于任务的BOLD信号改变与ALFF具有较弱相关，而与ALFF增量具有强相关，随机TSR不显著改变相关性。与lFCD相似，ALFF的增量在所有ROI中跨被试符合正态分布。在Social任务中表现类似的结果。如图6所示。lFCD vs ALFF分析表明在Relational 和Social任务的所有ROI中，ALFF的增量线性相关于lFCD增量。ALFF在TSR条件下相关于lFCD。如图7所示。
图6. BOLD-ALFF相关分析
图7. IFCD-ALFF相关分析
最后，为说明单个epoch对lFCD的影响，研究者通过用TSR的方法回归掉了时间序列上其他epoch的影响并计算了残余时间序列的lFCD。结果分析表明，在Realtiona任务中，与“match”epoch相比，“related”epoch在枕叶两侧、顶上回、前额叶和眶额区和颞上回、脑岛和小脑脑区的lFCD增加。在BOLD-fMRI激活表现相似的结果。但在“match” epoch，在运动皮层，颞上回和枕-顶联合区具有更强激活。如图8所示。在Social任务中，与“random” epoch相比，“related”epoch在楔叶、枕上和中回和颞叶，额上回表现为lFCD的增强，但在小脑、杏仁核、梭回、枕上回和额上回、颞上和颞中回具有更强的激活。
图8. “relation” and “match” epochs 对 lFCD 和BOLD不同影响
目前，fMRI的功能连接（FC）矩阵的神经血管起源仍存在一定的争议，本研究通过计算与分析任务相关的大脑BOLD信号的响应、低频振荡振幅（ALFF）和局部功能连接密度（lFCD）及其之间的相关性，为ALFF和lFCD的神经血管起源提供了间接证据。此外，本研究仅仅通过BOLD响应与连接指标之间的相关性的方式进行了神经元与FC之间的关系的研究，而神经元活动与功能连接之间的直接连接需要进一步的侵入式的电生理研究。总之，研究结果表明人类大脑的BOLD响应、ALFF和lFCD具有共同的来源，这与功能连接的起源是一致的。
一句话总结：通过分析HCP任务态公开数据，该研究证明BOLD、ALFF、lFCD等具有共同起源。
参考文献：Tomasi D, Volkow N D. Association Between Brain Activation and FunctionalConnectivity[J]. Cerebral Cortex, 2018.
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