关键词：易怒；焦虑；双因素模型；fMRI

精神病理学的目标之一就是理清行为与大脑的联系，然而至今我们尚未能够很好地区分有着共同临床症状的疾病的神经机制，即它们的特有和共有的生理病理学表现。因此，该领域正在转向用替代表型的策略，例如诊断性的维度评估症状、症状的层次化聚类和症状网络。如何解析不同但相关的症状维度的神经机制仍然是一个悬而未决的问题。有研究发现接受精神科治疗的儿童通常会出现多种并存的症状，使治疗复杂化。特别是在临床和社区儿科样本中，慢性易怒和焦虑的个体差异是相关的。易怒是指相对于同龄人而言，对愤怒的倾向性增强。易怒和焦虑的水平在青年中不断地增加。个体在早期生活中，临床上显著的易怒或焦虑预示着消极后果的风险增加，包括成年后的抑郁和功能损害。因此分析早期易怒和焦虑的特有和共同的神经机制可以揭示治疗和预防的精确目标。在这项研究中，研究者试图理清儿童易怒和焦虑症状的独特和共有的差异，并确定这些分化表型的神经相关性。

为此研究者研究者招募了8-18岁的被试（54名被试有破坏性情绪失调障碍，50名有焦虑障碍被试，37名有多动症，56名正常被试）进行fMRI的横断研究。最终对197名被试进行了分析，平均年龄13.1（SD：2.7），91名女性。被试和其家长对被试情绪反应指数（ARI）的易怒程度和对儿童焦虑相关情绪障碍（SCARED）的焦虑程度进行了评定，这些评估是在成像后3个月内进行的，只有6名参与者没有进行精神诊断，他们的数据是在这之外收集的。排除标准为智商低于70或普遍发育障碍、创伤后应激障碍、精神分裂症、前3个月内的物质使用、神经紊乱或不稳定的医学疾病（详细资料请参见补充材料）。之后，研究者利用双因素模型分析（双因素分析是一种潜变量分析，它利用观察到的数据来估计潜在的构造。）分解了它们的独特和共同变量。在fMRI中使用点探测任务对被试的注意定向进行了评估。最后使用全脑分析研究了双因子衍生表型与神经活动和杏仁核功能连通性之间的联系。

图1. 所显示的是最优的模型，包括父母报告的易怒、被试报告的易怒和焦虑（被试和父母报告的）作为独特因素，以及消极情感作为共同因素。数据展现了每个测量对每个潜在因素的一系列因素负荷。

方法

 本研究使用8通道头线圈的3T成像系统(HDx；GE)获取功能磁共振成像数据。磁共振数据预处理和分析都使用的是AFNI，利用广义生理心理交互分析（PPI）的方法来估计双侧杏仁核血氧水平依赖性信号（BOLD）变化和其各体素的功能连通性的一般线性模型。

 组分析采用的是AFNI软件上的3dMVM程序，被试之间的自变量为父母报告的易怒、被试报告的易怒、焦虑和消极情感的连续因子分。被试内自变量为任务条件(威胁一致性、威胁不一致性和中性)。一般线性t检验将先验任务条件与威胁(威胁不一致与威胁一致)和威胁的一般观察(威胁不一致/威胁一致性与中性)形成对比，作为唯一和共同表型变量的函数。然后，研究者将被试的年龄、性别和移动作用作协变量带入，因为它们与被试之间的变量有关(均P<0.05)。

     全脑分析是用排除了小脑的灰质mask中进行。初始体素阈值设为双侧P<.005。多重比较校正设置为α=0.05的激活和功能连通性的α=.025(基于2个种子点)，采用高斯和指数空间自动校正函数的蒙特卡洛核团大小模拟算法来估计平滑度(AFNI 3dClustSim)(a=0.49478，b=4.14409，c=11.13640)。之后，激活的核团大小阈值为k>69(1078 mm3)，连通性的聚类阈值为k>84(1313 mm3)。左、右杏仁核感兴趣区域(ROIs)是用Talairach模板进行解剖学定义，经过42次重采样，并与全脑mask相交(基于2 ROIs的α=0.025)。研究者为了描述全脑和ROI关联，使用AFNI的3dROIstat程序提取重要核团的平均激活和连接值。使用统计软件(SPSS，23.0)，计算了43种对比，以关注威胁(威胁不一致与威胁一致试次)和威胁的一般观察(威胁不一致/威胁一致对中立试次)。

   最后，进行了一个平行的诊断组分析，以便进行比较（在补充品中详细介绍了此方法）。

结果

被试的详细信息

行为

以威胁为导向的注意和威胁引起的注意力分散没有任何显著性差异。父母报告的易怒越高，消极情感越强(r=0.19，P<.01)，注意力方向变异性越大(r=0.18，P=.01) (补充资料表1)。

大脑激活

图2.大脑激活。 2A：左侧杏仁核（ROI）(t 189 = 2.30, P = .02)。2B：右脑岛(t189 = 4.47, P < .001)，2C;双侧背外侧前额叶 (t189 = 4.15, P < .001 for the left; t189 = 4.32, P < .001for the right)。2D:左腹外侧前额叶 (t189= 4.50, P < .001)，双侧顶下小叶(t189 = 5.19,P < .001 左侧;t189 = 4.53,P < .001 右侧)。双侧尾状核(t189 = 4.74, P < .001 左侧; t189 = 4.66, P< .001 右侧，见补充材料图5A)。

此外，双侧尾状核的激活与在被试威胁不一致与威胁一致的试次中的反应时正相关(r = 0.17, P = .02 左侧尾状核; r = 0.16, P = .03 右侧尾状核)；且父母报告的高易怒与尾状核活性增加和反应时增加有相关(β=1.343,P <.05 左侧尾状核; β=1.346, P < .05 右侧尾状核)（见补充材料图5）。在威胁与中立试验中，消极情感水平越高，丘脑右侧背内侧核活动越活跃(t 189=4.10，P<.001)(补图6)。

 功能连接

表2列出了杏仁核连接的所有显著结果。

图3. 在威胁不一致与威胁一致的试验中，焦虑水平升高与右侧杏仁核（图3A）、双侧扣带回（图3B）(t 189=−4.24，P<.001)、双侧丘脑(图3C)(t 189=−4.27，P<.001)和左中央前回(t189=−4.19，P<.001)的功能连接减少有关。

 诊断方法

关于易怒和焦虑之间的区别，并没有从诊断性的表型分析中显现出来。诊断所反映严重易怒(DMDD)或焦虑症的被试与诊断为正常的被试并未有很大不同。而最重要的发现是，在威胁不一致与威胁一致性试验中，患有焦虑症(无DMDD)的被试与没有精神诊断的被试相比，右侧杏仁核和后扣带回/前突之间的功能连通性降低(见补编中的表2和图7)，而在焦虑的维度分析中没有发现重叠脑区。

最后，研究者还进行了一次补充分析，结果发现：补充分析的结果与最初的分析结果基本一致。主要差异在于发现了更广泛的区域与父母报告的易怒有关，而与消极情感相关的区域不显著。在诊断组分析中，无显著性差异（见补充材料）。

  结论与讨论

   研究者认为由于临床症状的普遍存在和诊断分类的不精确，使得精神疾病的病理生理和治疗研究变得更加复杂，潜变量分析法可能会打开一条新的前进的道路；在远离威胁的定向过程中，只有易怒与广泛的神经激活有关，而焦虑与杏仁核的功能连接有关；识别精神疾病的离散早期表达的神经基础与神经机制，可为儿童和青少年提供更有效、更有针对性的治疗。

参考文献：Kircanski, K., White, L. K., Tseng, W. L., Wiggins, J. L.,Frank, H. R., & Sequeira, S., et al. (2018). A latent variable approach todifferentiating neural mechanisms of irritability and anxiety in youth. JamaPsychiatry.

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