来自北卡罗莱纳大学的Meghan R.Swanson等人在JAMA Psychiatry杂志发文，探究了脆性X染色体综合症（Fragile X Syndrome）的婴儿病患的白质发育状况，证实了FXS患者在婴儿期即出现显著的FA值降低。
摘要：
亮点：脆性X染色体综合症（FXS）是具有遗传性的神经发育障碍疾病，这是一种在男性中最常见的由遗传引起的智力异常。但是，目前尚无人进行关于FXS婴儿患者脑发育的数据分析。
研究目标：对比6、12、24个月婴儿FXS患者和正常婴儿脑白质发育情况。
实验设计：采用纵向研究的方法，从2008年8月1号到2016年6月14号，采集27个婴儿FXS患者和73个正常婴儿的多个时间点的行为和脑成像数据。
主要方法：基于结构模板确定了19条主要的白质通路，通过线性混合模型比较两组白质扩散参数（包括部分各向异性值即FA）的差异。通过是否是言语或者非言语功能将纤维束通路分组比较。
结论：在19条白质纤维束中，其中的12条在两组人中存在差异。病人的双侧亚皮层-前额叶、枕叶-颞叶、颞叶-前额叶以及小脑-丘脑回路的FA值降低，这些差异只是组间差异，年龄和组别的交互作用在这些回路中没有差异，表明较低的FA值在6个月的FXS婴儿中稳定存在。在病人组，钩状纤维束中较低的FA值和较低的非言语发展水平相关。
总结：本研究证实了在婴儿中脆性X基因表达对早期白质发育的影响。同时也证明了FXS对神经发育的影响在婴儿6个月的时候已经可以确定。
前言：
FXS是由于FMR1基因转录沉默导致的，影响白质轴突生长、精细化以及髓鞘形成产生。这种对白质的影响从婴儿出生后也许就开始了。疾病对轴突产生影响，随后导致白质的局部和整体的连接异常。这种现象在敲除FMR1基因的老鼠中被证实。
对婴幼儿期以及学龄前儿童的FXS研究发现，灰质体积和皮层下白质体积以及生长轨迹均存在异常。目前发现最主要的异常发生在颞叶白质区域。作为对白质结构结果的补充，发现在FXS中存在大量的功能连接异常。然而，极少有人对白质的微结构性状进行研究，而且大部分研究的对象是儿童后期或者青年期。
据我们所知，目前为止还没有关于婴儿期FXS的白质发育情况的研究。本文的研究目的是纵向地研究患FXS的婴儿以及正常婴儿的白质发育情况，并假设在FXS婴儿中FA值比正常婴儿低，最后研究结构连接和FXS婴儿的认知以及发育表现之间的关系。
研究方法：
27个FXS婴儿，73正常婴儿，基于seed labelmaps 的方法追踪19条白质纤维束。计算纤维束的FA、AD、RD参数，基于纤维束进行平均。用SAS进行统计分析。采集婴儿6、12、24个月时的DTI数据。将每条纤维束的FA值作为因变量，用混合效应模型，计算年龄、组别以及组别*年龄的交互作用。统计结果进行FDR校正。报告每个时间点的病人组和正常人组的差异的百分比。对AD和RD进行同样的统计分析。
最后基于线性回归模型计算FXS患者FA值的降低是否和行为表现相关。此处选择12个月时采集的数据，因为这个时间点采集数据的人数最多。
结果：
（1）人口统计学信息
表1.人口学统计信息
（2）纵向FA的固定效应分析
表2.纵向FA的固定效应分析
（3）12条FA值异常的纤维束和行为学得分之间的相关分析
表3.异常纤维束与行为得分的相关
（4）对比6、12、24个月病人组和正常人组的数据发现，病人组的FA值显著低于正常组，没有年龄-组别交互作用，说明两组的FA值的差异没有随时间的变化而变化。
图1：在6、12、24个月时两组FA值比较，FA值：病人<正常人
（A） 内囊前肢纤维束（B）下纵束（C）小脑上脚（D）钩束
（5）病人组FA值和行为的相关分析结果
图2：病人组的左右钩状纤维束FA值和早期学习马伦量表相关
（6）和正常组相比，胼胝体的4个区域的FA值在FXS中降低。
补充图1：
（A） 区域I（投射到前额叶区的）区域II（初级运动以及辅助运动皮层）
（B） 区域III（投射到主运动皮层的）
（C） 区域Va（顶部和颞叶区）
（7）FXS和正常组FA值没有差异的区域
补充图2：（A）丘脑前投射区（B）内囊后肢（C）小脑中脚
（8）FXS比正常组RD值高的区域
补充图3：（A）左侧内囊前肢 （B）左侧下纵束 （C）左钩状束 （D）左侧小脑上脚 （E）右侧小脑上脚 （F）（G）（H）胼胝体的三个区域
讨论：
通过对纵向DTI数据的分析，发现19条纤维束中的12条在两组人中存在差异；并且无一例外，病人组的这12条纤维束的FA值小于正常组。本研究第一次在非动物模型中证实了FMRP蛋白对白质早期发育的影响。此外，我们发现在婴儿6个月时，FXS婴儿的的白质异常便可以被确认，并且在随后2-3年内不会改变。
异常的纤维束（FA值，病人<正常人）主要包括：连接皮层下区域（包括丘脑，基底神经节和小脑）和前额皮层的通路；和胼胝体相连的主运动以及前运动区皮层，这条通路主要支持运动功能的执行以及控制；双侧钩状束连接颞叶和前额叶，下纵束连接颞叶和顶叶，双侧钩状束和下纵束间接地连接了前额叶-顶叶网络，在之前的对年龄稍大的FXS患者的研究中发现，这个网络以及这个网络连接的脑区存在异常，这些异常与焦虑、语言、社会情感功能有关。
研究结果强调了白质纤维束在早期干预中的作用。有很多研究表明在FXS中，存在和语言、学习、记忆、重复行为相关的特定的白质纤维束区域。轴突回路对治疗效果的反应更加明显，治疗效果也许可以用DTI的方法来量化。
总结：
通过对FXS婴儿以及正常婴儿的纵向DTI数据的分析，发现在FXS婴儿中白质发育异常。主要的异常在亚皮层、皮层的运动区以及颞叶皮层。这是首次对FXS婴儿患者的研究，研究发现FMRP对神经发育的影响的确可以在被确诊之前通过DTI的方法探测，这种影响在第一次行为特性出现之前都是稳定的。
一句话总结：FXS患者在6个月大即出现白质FA异常，并且这种异常在此后两年仍保持稳定。
参考文献：Swanson M R, Wolff J J, Shen M D, et al. Development of White MatterCircuitry in Infants With Fragile X Syndrome[J]. JAMA psychiatry, 2018，75(5):505-513.0
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