在灵长类动物进化和人类发展过程中，大脑尺寸的变异与大脑不同区域的比例变化有关。在正常发育的人类中，不同个体的大脑尺寸可能有两倍以上的差异，但这对大脑组织结构的影响仍未得到充分的理解。来自美国国家心理卫生研究所（NIH）的Armin等人通过对约3000例神经影像数据进行研究发现：与边缘、感觉和运动系统相比，更大尺寸的大脑在额顶皮层网络和相关的皮层区域显示出更大的皮层扩张。人类的早期童年表现出的这种脑区的再分配概括了整个进化过程中的皮层重构，并与提高的代谢成本和神经连接的多个生物标记有关。该研究发表在最新一期的Science杂志上。
关键词：皮层面积 皮层缩放 大脑尺寸 MRI 基因
在同年龄段的正常发育人群中，大脑的总尺寸可能有两倍以上的差异。在灵长类动物进化和发育过程中，大脑尺寸的变化与不同大脑系统的不同比例大小的协调变化有关，但人脑尺寸和形状在个体间变异的关系仍未可知。研究者在高空间分辨率下绘制了这一关系图，以识别随人类大脑尺寸变化而产生的组织变化，并阐明了大尺寸大脑和小尺寸大脑的不同区域模式。
研究者收集了2904例结构磁共振影像数据，其中包括来自费城神经发育数据库（PNC）的1373例8-23岁的3T横断数据和NIH的包括792个5-25岁被试的1531例1.5T纵向数据。研究者先使用一种自动图像批处理工具（CIVET图像处理环境），通过在每个数据上绘制约8万个皮层点（后称顶点区域）来计算局部表面面积，以生成皮层面积扩张的参考映射。然后，他们通过半参数广义可加模型（semiparametric generalized additive models）来估计顶点特异性的区域缩放，作为全脑皮层大小对顶点区域的预测作用的双对数回归系数。在该回归框架下，缩放系数大于1代表超线性或“正缩放”(即顶点区域所占全脑比例随全脑皮质大小的增大而增大)；小于1代表亚线性或“负缩放”(即顶点区域所占全脑比例随全脑皮质大小的增大而减小)。用于估计缩放系数的模型在首先排除了年龄和性别与总皮层面积之间有统计学显著意义的相互作用后，又对这些变量对顶点面积的影响进行了统计控制。
在两个数据集里，顶点面积和皮层总面积间的缩放关系在皮层脑区间是变化的（图1A）。这种变化呈现对称性，且在每个数据集的成年人样本中具有可重复性。顶点间缩放的差异性在PNC数据集和NIH数据集间有显著的强相关性（相关系数=0.7）。该显著性是通过基于对皮层图旋转的空间置换程序得到（后中叫spins，比如Pspin<0.001）。对顶点缩放系数进行显著性统计（和1进行比较）和多重比较校正后，每个数据集出现了两个统计显著、非线性的面积缩放分布模式。作者观察到，“正缩放”区域在前额叶、外侧颞顶叶和内侧顶叶，“负缩放”区域在边缘、初级视觉皮层和初级感觉运动皮层（图1C）。这种面积缩放的可重复性不太可能由方法学不当引起。这是因为：1）这些缩放模式在对PNC数据集的个体图像置换后就消失了；2）在第三个独立数据集HCP(n=1113)中采用不同的计算方法、不同的平滑核，该模式同样也被发现。于是双对数回归分析揭示了区域特有的人类皮层非线性缩放模式。这种缩放模式在3个独立数据集、3种数据采集平台、两种数据处理方法和一系列平滑核大小中都具有可重复性。
为了进一步补充双对数回归分析的结果，作者还计算了个体水平的皮层面积比例值（顶点面积值除以总的皮层表面积值）。作者发现皮层面积比例值在皮层间也有变异性。比例的皮层面积和总的皮层面积间的关系图呈现出缩放梯度（图1A）。正缩放和负缩放区域的原始表面积随总的皮层大小增大而增大（图1B），然而这些区域（正缩放和负缩放）的总比例面积分别和总皮层面积有正性和负性的关系（图1E）。正缩放区域和负缩放区域间平均比例顶点面积的比值（名为缩放指数，一个图像可计算一个缩放指数）在两个数据集中和总的皮层面积有稳定性的正相关关系，和NIH数据中的IQ值也有正相关关系（P=0.004）。然而，缩放指数变异性能预测小部分的IQ变异性，这种关系在回归了总的皮下大小后就不能通过多重比较校正。该结果表明尺寸越大的皮层有更大的缩放指数，更高的IQ。
图1.NIH和PNC影像数据中的非线性皮层缩放和人脑尺寸变异。
（A）未设置阈值的顶点映射展示了局部表面积随着全脑自然变异的缩放。（红色表示正缩放，蓝色表示负缩放）。这些跨节点的NIH和PNC的缩放相关性显著大于NIH的1000次旋转和NIH本身的缩放相关性（Pspin<0.001）。
（B）两组数据缩放相关性显著的区域（为缩放相关性等于1，且对节点进行多重比较校正）
（C）两组数据合并后缩放相关性显著的区域（为缩放相关性等于1，且对节点进行多重比较校正）
（D）第三组数据（人类脑连接组计划，HCP，1113个样本）在两种不同平滑核下的区域缩放映射，及其与PNC和NIH的空间相关性（虚线为NIH，实线为PNC）。
（E）非线性变化的顶点区域（SA）的原始大小以及比例随着总皮层面积（Total SA）变化的散点图。
（F）在NIH组中去除性别年龄影响的总皮层面积、缩放系数以及IQ之间的交互关系。
为了评估皮层面积缩放模式在脑区间的差异是否是皮层特有的，我们采用同样方法，对5个皮层下结构（丘脑、苍白球、纹状体、海马和杏仁核）计算它们的面积缩放模式。该方法提供了一种具有同质性的皮层框架，能对皮层和皮下面积缩放梯度进行量化和可视化。结果显示面积缩放系数在每个皮下结构上有变化（比如海马头是正缩放，而海马尾是负缩放），表明了人脑尺寸的偏移模式不仅仅发生在新皮层上。
为了评估具有空间分布的人类大脑面积缩放模式的生物学意义，作者对脑区间面积缩放的差异和皮层组织测量值间做了比较。研究者首先检验了皮层面积重组织模式是否和人类大脑尺寸变化（脑尺寸变化与三个因素有关：大脑进化产生的变化、发育产生的变化和自然发生的变化）有关。在两个数据集中，我们确实观察到脑顶点间缩放的变异性与大脑进化和发育的改变有正相关关系。大脑尺寸变化的三个因素（进化、发育、自然变化）在不同程度上与特有大脑区域缩放有关，包括前扣带回、角回、顶上小叶和外侧颞叶。
下一步，研究者探讨了大脑皮层缩放的区域差异性是否和人类皮层功能和微结构拓扑组织有关。利用7个皮层功能脑网络，作者发现正缩放区域主要集中在联合皮层，包括默认网络、背侧注意网络和额顶网络，然而负缩放区域集中在边缘网络。更换其他分区模板，该结论依然成立。该结果说明脑尺寸大的人脑区面积的缩放主要发生在高级认知功能的联合皮层区域。这些区域在大脑中充当信息整合的枢纽（Hub）节点。
图2.脑区缩放与皮层进化模式、皮层发育模式以及功能连接拓扑分布的匹配。
（A）PNC/NIH的局部缩放映射和人脑相对于恒河猴脑的缩放映射以及他们之间的空间相关性（虚线为NIH，实线为PNC），该进化缩放映射和两组被试的缩放映射之间的相关性显著高于随机旋转。
（B）进化缩放映射50百分位映射分别与NIH/PNC显著正缩放区域的交集。
（C和D）皮层发育缩放映射为成人脑相比于婴儿脑，其他同A、B图。
（E）PNC/NIH的局部缩放映射（正负）与功能连接的七个权威网络的空间相关性。局部缩放映射在DMN的正缩放显著，在边缘系统的负缩放显著（**，Pspin<0.001;*，Pspin<0.05）。
（F）PNC/NIH的局部缩放映射（正负）与功能连接的七种不同切片类型的细胞结构皮层的空间相关性。局部缩放映射在冯尹克努姆3型区域的正缩放显著，在6型区域的负缩放显著（**，Pspin<0.001;*，Pspin<0.05）。
最后，作者从分子层面探讨了脑区皮层缩放差异性的生理意义。研究者采用一种公用的立体坐标系统，然后分配皮层缩放系数到1940个具有空间分布和转录组学特征的皮层样本上（样本来自于6位献血的成年人）。该数据可以对1万6千个基因，按照它们的表达方式和皮层缩放梯度间的对应方式进行排序。发现排位高的基因与皮层缩放有正相关关系。这些排位高的基因主要负责氧化磷酸化过程和钾离子跨膜传输。静息态研究进一步发现尺寸不一样的脑袋，它们的能量代谢消耗也不一样。
图3.皮层面积缩放和皮层基因表达、能量代谢间的关系。
（A）PNC和NIH数据集得到的顶点缩放系数被唯一分配到来自AIBS的2000个皮层样本中，这样可以通过它们的空间相关性对16000个基因进行排序。
（B）PNC和NIH缩放图对应的排位高的基因。
（C）语义空间GO细胞成分的可视化。
（D）皮层面积缩放与静息下两个神经影像学指标有正相关关系：测量脑血流的ASL指标和测量葡萄糖代谢的PET指标。
总的来说，人脑尺寸的变异性与大脑形状对称性的改变有关。而脑形状上的改变和大脑的微观结构特征、宏观结构特征和进化特征有关。
参考文献：P.K.Reardon. Normative brain size variation and brain shape diversity in humans. Science.https://doi.org/10.1126/science.aar2578
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