来自以色列希伯来大学耶路撒冷医学院的Michael Peer等人对一种新发现的自身免疫疾病——anti-NMDA受体脑炎的患者，进行了脑网络分析，发现了一系列脑区的功能连接异常，并用机器学习方法进行了验证。该研究发表在Lancet Psychiatry杂志上。

关键字：anti-NMDA受体脑炎  脑网络 功能连接  机器学习

摘要：

背景：在anti-NMDA受体（anti-NMDA receptor）脑炎患者中（以下简称脑炎），NMDARs（NMDA receptors）抗体介入功能障碍导致严重的精神症状，包括：精神错乱、记忆衰退、运动障碍等。然而，目前对NMDAR（NMDA receptor）抗体介入功能异常如何导致这些症状产生尚不清楚：这些症状的产生是由特定的脑区异常引起的，还是由异常脑区之间的交互作用引起的？

方法：本研究收集了43个脑炎患者以及43个正常的对照，用结构和静息态功能连接研究被试的连接异常情况。基于大尺度网络功能连接、全脑的成对功能连接以及机器学习分类等方法探究并比较这几组方法得到的病人组的功能连接异常。

结果：大部分患者（72%）的结构连接是正常的，病人中存在广泛的功能连接异常，这些异常和临床表现呈现相关关系。这些异常的连接包括：海马的功能连接异常，其和内侧颞叶、默认网络连接异常以及额颞连接异常。此外，大尺度网络的功能连接异常，包括感觉运动网络、额顶网络、颞叶侧部以及视觉网络。额顶网络异常和记忆异常有关。机器学习分析证实了这些结果并且发现额顶网络和额颞网络异常可以作为将病人和正常人区分开的稳定的特征，区分的正确率达81%。

结果解释：本文研究发现了脑炎患者功能连接模式异常，这些异常的连接模式可以很好地解释临床症状。这些发现加深了我们对脑炎患者大脑异常的病理生理理解，这些结果可以和其他的精神疾病相关联，比如精神分裂症。

图1:脑炎患者海马和皮层之间的功能连接异常

A：基于体素的分析发现海马的功能连接在病人中下降，红色表示经过fdr校正的，黄色表示没有经过fdr校正的。降低的功能连接主要是在默认网络。B: 严重的病人，轻微的病人以及正常人的海马和默认网络的功能连接值。

图2：病人中大尺度网络的功能连接减少。根据正常人中脑网络的连接模式，我们确定了十个功能网络。内侧颞叶，感觉运动，侧颞叶以及视觉四个网络功能连接发生显著变化。腹侧注意网络发生变化，但是没有达到显著性差异。默认网络没有发生了变化。正常人、轻度病人、重度病人的功能连接的值依次减小。

我们直接比较正常人和病人的基于AAL模板的所有脑区的差异，发现病人中16对功能连接显著减少，其中所有的连接都包含前额叶区域，75%的减少的连接在内侧颞叶以及顶下叶区域。

为了验证这个结果，用逻辑回归进行分类，这种方法可以选出病人和正常人有显著性差异的功能连接作为特征。共有29个连接作为分类的重要特征，其中16个连接在内侧前额叶和内侧颞叶区域，6个连接在侧额叶和侧顶叶区域，3个连接在感觉运动区域，这个结果和之前的结果是一致的。只用3个功能连接，可以将病人和正常人分类，正确率69%。基于这种连接模式，用机器学习的方法可以将正常人和病人分开，并具有81%的正确率。

     为了研究降低的功能连接和临床表现之间的关系，我们计算海马异常的功能连接以及大尺度网络内部连接值和临床量表之间的相关。在病人中海马的功能连接和RAVLT表现显著相关。四个异常的脑网络(内侧颞叶网络，感觉运动网络，侧颞叶网络，视觉网络)功能连接值和疾病严重程度相关，因为重度病人的功能连接值比轻度病人的低。类似阳性精神分裂症症状严重程度和顶网络内部功能连接呈正相关，侧颞叶内部网络功能连接呈负相关。类似阴性精神分裂症症状和腹侧注意网络的功能连接正相关。

图3:病人当中显著降低的功能连接。

A:病人当中显著降低的功能连接图示 B:异常的功能连接主要在额叶和内侧颞叶区域 C:病人和正常人之间存在显著性差异的所有脑区。

讨论:

本文用静息态fMRI 数据，基于脑网络分析研究病人所有脑区之间异常的连接模式。和正常人相比，病人中网络之间异常的连接在海马和内侧颞叶、默认网络。网络内异常的连接在内侧颞叶、感觉运动、侧颞叶以及视觉网络。逻辑回归分类分析再次验证了额顶网络和额颞网络在病人中存在异常。病人中，异常的额顶网络、内侧颞叶以及默认网络连接和记忆受损有关。和之前精神分裂症中NMDAR异常的假设一致，我们发现病人的额顶网络以及腹侧注意网络的异常连接和类似精神分裂症阳性，阴性症状相关。基于以上异常的连接，机器学习方法可以将病人和正常人区分开。

之前结构和功能的研究发现海马在脑炎的病理机制中起重要作用。本文用四种方法发现海马在病人中连接异常。这个结果对之前海马和默认网络连接降低的结论进行补充。海马的功能连接以及内侧颞叶连接降低和记忆受损有关。这个结果揭示了海马NMDAR功能异常以及记忆受损的病理临床机制，为NMDAR 对人类记忆的影响提供参考。

      病人的默认网络内部连接没有发生改变，尽管海马被认为是这个网络的一部分。这和之前的研究结果-脑炎患者的默认网络异常-不一致。默认网络和内部活动有关，包括冥想、同理心、关于自身信息的回忆。海马和默认网络之间的交互是灵活的，并且这种交互取决于行为，在编码记忆中海马和默认网络有交互作用。我们研究发现，anti-NMDAR导致海马和默认网络之间的交互异常，而不是导致默认网络内部连接异常。在阿尔兹海默病人中，内侧颞叶和默认网络也有类似异常的模式。

除了海马之外，异常的连接模式在大尺度网络上也存在，比如内侧颞叶网络、感觉运动网络、视觉网络、侧颞叶网络。和本文结果一致，之前也有研究发现脑炎患者在急性期的大尺度网络连接异常。这些结果揭示了NMDARs在全脑表达，并且对行为产生重要影响。大范围的功能连接异常可能和白质异常有关，白质异常可能导致功能连接异常但是不会导致显著的灰质异常。

本研究结果显示功能连接异常和临床表现相关，该结果因为没有通过多重比较校正需要以后研究再次确认。精神病症状和额顶控制网络连接有关，这和在精神分裂中发现的额顶控制网络以及腹侧注意网络异常的结论一致。感觉运动网络障碍和脑炎患者在急性期的运动障碍有关。视觉网络障碍可能和病人视觉敏感性下降有关，之前研究也发现视觉敏感性和症状严重程度相关。脑炎患者执行功能障碍和前额叶异常功能连接有关。

尽管我们进行了系统的分析，这个研究仍然存在缺陷。第一：进行数据采集的时候，病人已经过了急性期，功能连接异常的结论是基于疾病的长期效应。第二：对功能区域进行的是基于团簇的功能连接分析，但是团簇内部的连接很难解释，将来需要考虑其他方法。第三：功能连接和临床量表之间的连接结果，没有经过多重比较校正，将来需要再次验证。最后，对个体脑区进行划分比AAL模板分区更精确。

我们发现脑炎患者的功能连接异常主要出现在额颞网络，还有感觉运动、视觉、额顶以及内侧颞叶网络。这些异常的连接和疾病症状相关。研究显示NMDAR在大脑中广泛分布，并且和工作以及精神疾病相关的网络有关。功能连接分析可以提供可视化信息，有助于我们加深对anti-NMDAR脑炎患者的病理生理机制的理解以及其他和NMDAR异常相关的疾病的理解。

参考文献：Peer M,Prüss H, Ben-Dayan I, et al. Functional connectivity of large-scale brainnetworks in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observationalstudy[J]. The Lancet Psychiatry, 2017, 4(10): 768-774

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