围产期的胎儿正处于皮层活动模式快速发展变化、睡眠结构同步建立的阶段，而神经节律可以作为皮层网络成熟的指标，它反映的是功能化的网络集合，从而预测结构化的脑成熟，因此临床上也将神经节律作为洞察大脑发育的窗口，三个频段的节律活动常被用来作为新生儿皮层成熟的指标：δ——不成熟脑活动的指标；α-β——暗示不成熟的皮层活动模式；θ——成熟皮层活动的标志。有研究发现早产新生儿在觉醒、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠中伴随着睡眠觉醒结构的建立而呈现出特异的节律模式。虽然觉醒的规律出现是新生儿发育的里程碑，然而目前尚不清楚健康的早产儿在觉醒相较于睡眠状态时是否出现成熟的皮层活动。因此来自英国伦敦大学学院的研究人员Kimberly Whitehead和同事探索了健康的早产儿在清醒和睡眠状态下是否有不同的皮层发育进展。本研究发表在《Sleep》杂志上。

关键词：新生儿脑电节律  功率谱 频域分析

研究人员记录了115位新生儿（表1）的11导静息态脑电、眼电和呼吸活动，为期一个小时。新生儿的校正月龄(corrected age)在34-43周，出生后0.5-17天。我们分别计算了清醒、非快速眼动睡眠、快速眼动睡眠时期的δ、θ、α和β频段的功率谱。并着重控制了校正月龄和出生日龄(postnatal age)这两个变量，因此能够探究清楚这两个因素各自的作用。

表1：新生儿的基本信息。

图s1. （补充材料图s1）各通道各状态的脑电记录

图s2.（补充材料图s2）通道地形分布

因为并不是每一位新生儿都在记录中经历了完整的睡眠觉醒周期，因此最终记录到的115位新生儿被试中：觉醒状态38位；快速眼动睡眠108位；非快速眼动睡眠——交替模式79位；非快速眼动睡眠——慢波模式37位。

为了评估睡眠觉醒状态的发生是否随校正月龄/出生后月龄的大小而变化，研究人员应用了二元Logistic回归因素进入法分析，发现与之前的研究结果一致：交替模式逐渐被慢波模式取代，非快速眼动睡眠中慢波模式的可能性是校正月龄的两倍，而非快速眼动睡眠中交替模式则随校正月龄略微减少（p<0.005;Exp(B)慢波=2.06，Exp(B)交替=0.78）。而觉醒的可能性则随出生后月龄而略微增加（p<0.014;Exp(B)=1.26）。

研究人员应用多变量线性回归模型(multivariable linearregression modelling using the Stepwise Method )评估校正月龄和出生后月龄对每一个频段的功率强度的影响，模型使用每个状态下每个区域的每个频段的功率作为两个可能的自变量（校正月龄和出生后月龄）的因变量。

结果发现在清醒和快速眼动睡眠中δ节律功率随校正月龄的增大而降低，颞叶区尤为显著，非快速眼动睡眠中没有观察到这一现象，如图1所示。

图1：δ频段功率——校正月龄的影响。后颞叶和枕叶区域的δ功率随校正月龄的散点图和最佳拟合线。线性回归的β值只在具有显著性意义（p<0.01）时才被报告。

θ节律在睡眠状态，特别是非快速眼动睡眠中，随校正月龄的增加而增加，清醒状态中没有观察到这一现象。如图2所示。以上结果说明δ和θ的发育轨迹是状态依赖的，即随校正月龄发育的皮层活动模式在睡眠和觉醒状态下是不同的，这暗示着这些频段可能在每种状态下有着特定的功能。

图2：theta频段功率——校正月龄的影响。后颞叶和枕叶的θ频段功率与校正月龄间的散点图和最适拟合线。报告的线性回归β值是具有统计学显著性的（p<0.05）。

   枕叶的α-β节律则主要伴随着出生后的时间而显著降低，主要表现在顶叶，与睡眠觉醒状态无关。如图3.1 3.2所示。初级视觉皮层α-β节律随着出生后的日龄而降低，说明出生后的经历，包括清醒状态下的初次视觉输入，是与视皮层静息态皮层活动相关的。

图3.1：α-β频段——校正月龄的影响。α-β功率随校正月龄增加而降低，且只出现在快速眼动睡眠中。后颞叶和枕叶区域的α-β功率随校正月龄的散点图和最适拟合线。线性回归的β值只在具有显著性意义（p<0.01）时才被报告。

图3.2：α-β频段功率——出生后月龄的影响。在每个睡眠-觉醒状态下，α-β功率都呈现随出生后月龄的增加而降低的趋势。后颞叶和枕叶区域的α-β功率随出生后月龄的散点图和最适拟合线。线性回归的β值只在具有显著性意义（p<0.01）时才被报告。

图4：快速眼动睡眠中，枕叶α-β频段功率随校正月龄而降低，但是更大出生后月龄的婴儿在更早的校正月龄即能达到较低的功率值。根据出生后月龄大小分为大出生后月龄组（蓝色，n=64,中位数：5天大）和小出生后月龄组（绿色，n=44，中位数：两天大），两组新生儿枕叶α-β功率随校正月龄的散点图和最适拟合线。虚线代表一个例子展示大出生后月龄的新生儿在34周校正月龄就有13μV² ，而出生后月龄小的婴儿即使有43周校正月龄都没有达到这个值。

    最后又用双因素方差分析来评估是否睡眠-觉醒状态之间随校正月龄存在脑节律的重新分布。为了证实我们的发现，又同样记录了21位经历完整睡眠觉醒周期的新生儿，使用重复测量方差分析可以在组内分析睡眠-觉醒状态之间频谱分布的差异。

图5：δ和θ频段功率随月龄重新分布。在校正的早产儿和足月儿中睡眠-觉醒状态间的平均δ功率（左图）和θ功率（右图）。误差棒：95%置信区间。Wake=觉醒；REM=快速眼动睡眠；nREM=非快速眼动睡眠。

图s3. （补充材料图s3）各状态各波段皮层活动汇总。

总而言之，本研究首次区分定义了觉醒和睡眠状态下神经节律的发育轨迹。因为新生儿觉醒时间很短，因此记录其觉醒时期的数据很困难，但大样本量（115位健康的新生儿）允许我们比较觉醒时期和睡眠时期的脑节律发育的不同。我们发现δ和θ频段是状态依赖的，且与校正月龄相关，而视皮层的α-β活动是独立于状态的，且与出生后暴露于外界刺激的时长相关（即日龄）。我们的结果有助于建立一个内在脑成熟与环境因素之间在睡眠觉醒周期中的交互模型。未来的工作可以利用学习实验范式进一步研究皮层活动被调节的方式。

参考文献：WhiteheadK, Laudiano-Dray M, Meek J, et al. Emergence of mature cortical activity inwakefulness and sleep in healthy pre-term and full-term infants[J]. Sleep,2018.

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