来自圣犹达儿童研究院（St. Jude Children's Research Hospital）的Kevin R. Krull等研究人员在Journal of Clinical Oncology发表了关于儿童癌症长期存活者的神经认知障碍的综述。本研究主要讨论了两种癌症（CNS肿瘤和急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL））存活者的神经认知障碍的模式和发病率；随后探究了肿瘤位置和治疗类型及强度的直接影响，讨论了患者特征（诊断年龄和性别）的影响；并阐述了神经药物治疗潜在的生物学机制，认知障碍的遗传、脑成像和神经化学标记，以及相关的干预措施对神经认知障碍的影响。
关键字：儿童癌症存活者，神经认知障碍，治疗类型，生物标记，干预措施。
儿童癌症长期存活者患有神经认知障碍的风险增加，这似乎与癌症和治疗存在密切关系，同时受到个体和医学因素的影响。本文回顾了神经认知障碍的模式和患病率、与认知受损存在密切联系的癌症与治疗、认知受损的脑成像和神经化学生物标记、认知受损相关的并发症和遗传因素、促进或预防受损的治疗手段等。
本研究分别从流行病学、生物学、生物标记和干预治疗等方面进行了详细的阐述。
1.流行病学
神经认知缺陷的发病率和病发模式
长期存活者的神经认知障碍取决于治疗类型和治疗强度。CNS治疗能够直接影响肿瘤或预防复发，但CNS肿瘤的存活者存在神经认知功能障碍的最大风险（详见表1）。智力、处理速度和执行功能的受损最为突出，其次是记忆和注意力。更小的诊断年龄、较高头颅照射剂量、更大的受照射体积和较长的治疗时间都能够增大神经认知受损的风险，同时，手术期并发症、脑积水和血管病变也增加了认知受损的风险。
急性淋巴细胞白血病（ALL）传统使用CNS预防法治疗，该治疗方式导致的神经认知障碍主要取决于颅内放射治疗剂量（CRT，见表1）。仅化疗方案的存活者的智力、注意力、记忆、处理速度和执行功能的受损比例增高。虽然神经认知受损随着更小的确诊年龄、女性性别和更长的诊疗时间而加剧，但剂量反应证明了CRT的影响。
认知受损随时间的进展
神经认知功能障碍随CRT的治疗时间的累计而加剧。随着CRT后的年龄的增加，在大脑影像中白质的完整性降低，而同年龄对照组或化疗治疗组则不存在该降低。存活者的大脑活动减缓，这是一种衰老和神经退行性疾病的特征模式。这种相似性也许说明衰老的加速、早发性痴呆的风险的增加。而化疗后的衰老的加速未被发现。
表1 不同类型儿童癌症存活者的神经认知障碍的患病率
2. 生物学
癌症存活者的神经认知发展路径取决于直接和间接的与疾病和治疗相关的多重影响。详见图1.
图1 癌症及治疗的生物行为影响
癌症和治疗的直接影响
CNS肿瘤的诊断增加了神经认知障碍的风险。开始治疗前，20%-50%的患者呈现认知障碍。神经认知障碍与脑肿瘤的单手术治疗方案密切相关，同时受到肿瘤位置和手术并发症的影响，其中在智力（9.8%）、学习能力（9.8%）、注意力（27.9%）、记忆力（17.7%）、处理速度（40.0%）和执行功能（37.1%）表现严重受损。更大的肿瘤和幕下肿瘤的位置能够导致更严重的神经认知受损，但肿瘤位置、治疗类型或强度的风险程度并不清楚。影响重要脑结构的大脑肿瘤可能增加认知障碍风险，同时手术并发症（如出血和血管损伤）也可能增加认知障碍的风险。
更大的CRT治疗区域与更大的神经认知障碍风险相关，并且全脑CRT治疗具有最大的风险。许多采用全脑CRT治疗的存活者在记忆力（54.9%）、处理速度（66.3%）和执行功能（68.3%）方面严重受损。尽管全脑的CRT治疗会影响神经认知的发育，与高剂量的CRT相比，低剂量的患者能够获得更好的愈后。另外在CRT治疗中更小的年龄也是神经认知障碍的危险因素。
先进的CRT治疗技术（如intensity-modulated CRT， particle therapy）已经提高了剂量递送的精确度，该技术可以在临床上显著地减少对健康组织的给药。质子CRT最大限度地减少对健康组织的剂量并预先提供疾病控制，能够导致更好的神经认知结果。对此结果的研究才刚开始。在先前的研究中未发现质子CRT治疗的存活者的智力显著降低，但是光子CRT治疗的存活者的智力在显著降低。尽管全脑的治疗与加工速度受损相关，但没有证据显示接受局部质子CRT治疗的存活者在注意力、处理速度和执行功能方面在临床上表现为显著的认知障碍。
从CRT预防到化疗的过渡只会降低ALL存活者的神经认知障碍的程度。但与健康人相比，接受化疗的ALL存活者具有更严重的认知障碍。化疗的ALL存活者在智力(9.3%)、注意力(14.5%)、记忆力(13.1%)、处理速度(16.8%)和执行功能(15.9%)方面均存在严重的受损（表1）。
高浓度的化疗与更严重的神经认知障碍相关。同时，更小的诊断年龄与注意力、性别与执行功能的障碍也存在密切关联。
间接源神经认知障碍
CNS肿瘤的存活者存在神经性并发症的风险，该风险极大程度上影响了神经认知的表现。脑积水和分流术与神经认知障碍密切相关，包括低智力、非语言推理、视觉运动整合、记忆力和学习能力。CNS肿瘤和CRT治疗导致脑血管并发症的风险增加，例如中风、脑卒中和脑出血，该因素将进一步复杂化神经认知的发展。
儿童癌症存活者具有在非CNS系统的发病风险。儿童Hodgkin淋巴瘤的存活者表现为神经认知障碍的频率增加。在接受神经毒性化疗的骨肉瘤和非Hodgkin淋巴瘤存活者中，神经认知障碍与心脏、肺和内分泌疾病相关。除了CRT和神经毒性化疗外，内分泌和肺部疾病会导致神经认知障碍。
与对照组相比，儿童癌症存活者具有睡眠障碍的风险更高，尤其在临床诊断为Hodgkin淋巴瘤的患者。研究表明，睡眠障碍与ALL青少年存活者的灵活性和流畅性降低有关。同时，研究表明，虽然存活者的健康状态在成年期慢慢显现，但儿童癌症对大脑的功能的影响比生理过程可能要早的多。
3. 生物标记
脑成像、神经化学和遗传多态性已经作为存活者的神经认知障碍生物标记被研究，同时这些生物标记提供了认知障碍发生的机制和风险的相关信息。
脑成像
定量脑成像包括灰质体积、白质完好性、皮层代谢、神经化学和功能激活。脑成像研究表明儿童癌症存活者在大脑区域表现为较小的白质体积，与非癌症对照组相比，成人存活者表现较高的各向特异性，而儿童癌症存活者表现为较低各向特异性。白质受损广泛分布在额叶-纹状体、额叶-枕叶、脑室周围、小脑、顶叶和颞叶，并在治疗后的十年内被检测到。与接受手术治疗、颅内放射或高剂量的甲氨蝶呤治疗的患者相比，接受辅助治疗的患者具有最低的白质完好性。
儿童期癌症存活者存在灰质异常，包括皮层表面积的减少和前额叶厚度的增加。与健康对照相比，儿童癌症存活者在记忆的和注意力任务中前额叶区域的fMRI激活更高。虽然灰质萎缩的表现导致了局部处理能力不足，较高的fMRI激活却能够反应其他神经系统的参与。较高的激活表明代偿性调整，也表明代谢资源负荷的增加，白质的完好性的降低可能破坏功能网络动力的约束，导致了高于正常的激活。正电子发射断层扫描研究表明，癌症存活者的葡萄糖代谢率较低。同时，先前研究表明，与单独的化疗相比，CRT对脑代谢具有更大的负面影响。
大脑连接分析表明，ALL存活者的多个区域都具有功能低连接和超连接，同时存在的功能低连接和超连接的ALL存活者的结构连接组织的降低。具体来说，局部连接组织和认知障碍之间存在U形关系，表明了区域连通性的最佳范围。图2所示。
图2 脑成像生物标记表现
神经化学标记
脑损伤通过MR光谱学已经得到证实。研究结果表明，与健康对照组相比，用CRT治疗的存活者存在NAA/Cho的降低和Cho/Cr的升高。诱导和巩固治疗后ALL患者存在鞘磷脂和溶血磷脂酰胆碱含量增加，而增加的鞘磷脂与运动速度相关，溶血磷脂酰胆碱的增加与言语工作记忆相关。视觉工作记忆的下降与治疗后发生的鞘磷脂升高相关，脑脊液中的脂质过氧化被认为是氧化应激的指标。整个治疗过程中，脑脊液中的磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇增加，诱导治疗产生最大的增加。
遗传多态性
新的证据表明遗传倾向会降低儿童存活者神经认知的损伤。如表2所示。叶酸通路的多态性与仅通过化疗治疗的ALL存活者的注意力和执行功能受损风险增加存在密切相关，调节氧化应激的基因也与ALL存活者的神经认知障碍存在密切相关。神经认知障碍的遗传易感性会加速存活者神经认知障碍的发生。儿茶酚-O-甲基转移酶与CNS肿瘤存活者中神经认知受损的风险增加密切相关。在ALL患者中，单胺氧化酶A的多态性与注意力受损的风险增加密切相关，载脂蛋白与老年痴呆症有关联。APOE 4的多态性也与儿童ALL患者的注意力受损密切相关。
表2 遗传倾向与认知障碍关系
4．干预措施
对许多存活者提供了补偿干预措施，包括行为和认知策略去帮助适应缺陷。尽管实施范围广泛，但这些干预措施对长期存活者的影响基本上仍是未知的。在缺乏有效性数据的情况下，医疗和心理社会团体需要在存活者重返学校期间为其提供支持，同时建立学习服务。
药理治疗
本研究在儿童癌症存活者中评估了靶向胆碱能（记忆系统）和多巴胺能（注意力和执行功能系统）神经递质的药物剂。乙酰胆碱酶抑制剂多奈哌齐与儿童脑肿瘤存活者的执行功能和视觉记忆任务的表现的改善密切相关。在儿童癌症存活者中，精神兴奋剂哌甲酯的急性期和长期的有效性在多项试验中得到证明。
康复项目
研究人员研究了非药物干预措施，以便解决儿童癌症存活者的神经认知障。虽然参与率和坚持治疗率并不理想，基于临床的认知补偿研究表明，学习成绩和注意力评分有所提高。证据表明计算机化的家庭认知训练更易被家庭和存活者接受并执行。通过成功完成训练计划，目标认知技能可得到改善，并且这些改善与大脑功能的改变有关。虽然认知干预有效性的证据还在探究中，但目前还没有研究表明认知训练有害。
健康行为项目
健康行为和身体活动的干预被研究。运动训练能够积极影响儿童脑肿瘤存活者的大脑结构和脑功能。具体表现为训练后的白质和海马的体积有所增加，反应时间有所改善。
预防工作
在癌症治疗期间进行了有限的预防性干预措施的研究。研究结果表明，接受数学训练的儿童在3年内获得的成绩显著高于标准护理的儿童的成绩。
总之，神经认知缺陷是儿童癌症及治疗中相对常见的长期的结果。
参考文献：Krull KR, Hardy K K, Kahalley L S, et al. Neurocognitive outcomes and interventions inlong-term survivors of childhood cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018:JCO. 2017.76. 4696.
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