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类风湿关节炎的多模态脑影像研究
发布者:admin 发布时间:2018/7/29

来自英国阿伯丁大学(University of Aberdeen)的Alison D. Murray等研究员在Nature Communications上发表了关于类风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)的多模态MRI的相关研究。本研究采集了54名类风湿关节炎患者的功能和结构MRI影像数据,探究了功能连接和大脑结构与关节外周炎症程度的关联。研究表明较高程度的炎症与在顶下小叶(the inferior parietal lobuleIPL)、内侧前额叶皮层和多个大脑功能网络之间的功能连接存在相关,同时相关的连接可用来预测疲劳程度、疼痛程度和认知障碍。在6个月后的第二次扫描中,与较高程度外周炎症相关的部分连接被重现。大脑网络的图论分析探究了49个脑区的连接模式,包括与外周炎症相关的IPL和内侧额叶皮层。本研究结果表明IPL和内侧额叶皮层在类风湿关节炎患者的外周炎症响应中扮演重要的作用。

 

关键字:类风湿关节炎(rheumatoid arthritisRA),多模态磁共振成像(multi-modal MRI),功能连接(functional connectivityFC),顶下小叶(the inferior parietal lobuleIPL

 

当人们受到损伤或感染时,他们的行为和观念往往会发生巨大的变化。这些变化主要包括疼痛和疲劳的敏感性增加以及认知障碍,并被统称为“疾病行为”。其中,该变化的主要机制是损伤和感染的炎症-分子信使通过传入神经和周围器官中的前哨细胞传送到中枢神经系统并越过了血脑屏障。但是,慢性疾病中炎症的神经相关性却从未被探究。本研究基于类风湿关节炎来探究炎症如何影响大脑的功能和结构。

本研究招募了54例类风湿关节炎患者(女性:41名;平均年龄:54.94±11.41岁),所有患者分别在基线时间和6个月时进行磁共振扫描。本研究采集所有被试的3D-T1T2*加权梯度回波平面成像(EPI)。此外,本研究中通过红细胞沉降率(erythrocytesedimentation rateESR)表征类风湿关节炎患者的炎症程度。同时,本研究采用C-反应蛋白-reactive proteinCRP)表征急性炎症以及记录了RA患者的疾病行为表征/临床症状。其中,疾病行为表征/临床症状包括当前疲劳和疼痛严重程度评分、疼痛空间范围评分和任务PASAT的表现。本研究中采用的PASAT任务主要采用BLOCK实验设计,是一种经过验证的认知功能测量(特别是听觉处理、计算、工作记忆和注意力),并被应用于功能磁共振成像的研究中。

在本研究采集的临床参数中,炎症水平、红细胞沉降率(ESR)和类风湿关节炎患者的临床表现评分在基线和6个月后的测量中存在统计学意义上的差异。结果详见图1所示。

1 54名类风湿关节炎患者在基线时间和6个月的临床表征和病症

数据的分析

功能连接分析

本研究基于T2*-weighted EPI序列进行了功能连接分析,数据处理和分析流程如下:

  1.     数据预处理

本研究中预处理主要包括前4个时间点去除、头动校正、分割、空间标准化和高斯平滑。其中,高斯平滑采用8mm的平滑核。

  2.     独立成分分析

本研究采用GIFT工具包对预处理的数据进行了独立成分分析(Independent Component AnalysisICA)。首先,研究者基于Infomax ICA算法迭代20次并估计了40个独立成分;其次,本研究基于先前的研究将40个独立成分划分为8个功能网络。8个功能网络分别为DMNDANSLNSMN、左右侧FPNMVN和左侧VIS;最后,针对每个网络,研究者构建了平均成分图谱的空间模板,旨在进行下一步的基于种子点的功能连接分析。

  3.     种子网络到全脑的连接分析

本研究使用CONN工具包进行了种子网络到全脑的连接的分析。首先,去除无关变量和滤波。无关变量包括白质、脑脊液和头动信号;滤波采用了0.01-0.10Hz的带通滤波器。其次,本研究基于ICA分析中的大脑网络的空间模板定义了种子脑区。再者,本研究基于PASAT任务条件的记录计算了种子区域和其余脑区之间的功能连接。最后,本研究采用一般线性模型分析第一次扫描的功能连接和ESR之间的相关性,同时将年龄、性别作为无关变量引入模型。

  4.     图论分析

本研究基于图论构建了任务特异的脑网络。首先,基于Power264模板,本研究定义了264个半径为10mm的球状感兴趣区;其次,根据实验中任务的记录,研究者将在任务条件下的数据进行拼接,并对感兴趣脑区中的所有信号进行平均;再者,研究者计算了每两个感兴趣区之间的Pearson相关性,并进行Fisher-z变换。最后,本研究获得264*264的功能连接矩阵。

  5.   基于网络的统计(The Network-Based Statistic NBS)

基于网络的统计分析(The Network-based Statistic NBS)是一种评估大尺度网络的统计方法。本研究中采用阈值水平为3.3,经过5000次置换检验,并通过FWE校正(FWE校正后p<0.05)。

  6.     Hub分析

本研究计算了中心度(EC)来评估整个大脑网络中节点的重要性。Hub节点的定义采用节点的EC大于全部节点的EC的平均和1倍标准差之和的标准。此外,本研究还分析了NBS分析显著的节点中Hub节点的数目,最后,本研究对Hub节点的ECESR临床评分之间进行了相关性分析,以便确定与炎症相关的Hub节点和周围炎症程度的提高之间的显著作用。


基于体素的形态学(voxel-based morphometryVBM)分析

本研究基于T1-weighted数据进行了VBM分析,具体分析如下:

  1.     感兴趣的VBM分析

本研究旨在分析与ESR存在显著相关的感兴趣脑区的大脑结构的改变。因此,在第一次扫描中,基于种子网络到全脑的功能连接分析中存在显著激活的团块,本研究构建了半径为8mm的球状感兴趣区,然后进行了回归分析以评估感兴趣区灰质体积与ESR之间的相关性。

  2.     全脑VBM分析

本研究采用多元回归分析对全脑的灰质体积和ESR相关性进行了分析。其中,所有的分析均将年龄、性别、颅内总体积作为无关变量进行去除。

  3.     与临床病症相关分析

为研究与ERS显著相关的脑区是否与临床症状显相关,本研究对第一次扫描中的感兴趣脑区的灰质体积与患者的当前临床症状进行了Pearson相关性分析。


研究结果

种子网络到全脑连接分析

本研究通过ICA分析得到8个大脑功能网络,并将所有功能网络作为种子网络计算与大脑其余脑区的功能连接,旨在探究在较高程度的外周炎症(ESR)下与种子网络存在更强正负功能连接的特定脑区。研究表明,4个网络(默认网络(DMN)、背侧注意网络(DAN)、突显网络(SLN)、内侧视觉网络(MVN))表现出相关性。如表1和图2所示。其中,左侧顶下小叶/角回和双侧mPFC两个脑区表现出于多个网络的连接。如图3所示。其余四个网络(感觉运动网络(SMN)、侧向视觉网络、左右额顶感知\语言网络)未发现存在此关系。另外,8个区域与种子网络的连接模式中的6个也表现为与高水平的CRP相关,其中3个和ESR相关的连接在第二次扫描分析中被重现(左侧IPLDMN,左侧IPLDAN,右侧mPFCDAN),5个与CRP相关的连接被重现(左侧IPLDMN,右侧PCCDMN,左侧IPLDAN,右侧mPFCDNA,左侧IPLMVN)。详见图4和表2

1 种子网络到全脑的功能连接分析


 

 

2 炎症相关的功能连接模式

3 炎症相关的功能连接区域的改变

 

4 在第二次扫描中与炎症相关的功能连接

2 6个月后感兴趣区功能连接的重现

基于网络的统计

  为了探究更具体的与炎症相关的功能连接模式,本研究分析了了264个脑区之间的连接,并分析在高程度的外周炎症下和其他节点存在正相关的节点子集。本研究采用图论中的基于网络的统计方法(network-based statisticNBS)得到相应的节点和边。研究结果表明与较高程度的ESR显著相关的节点有49个、边有54条。结果详见图5和表3。通过与Power模板配准,节点主要集中在额顶任务网络(9个)、默认网络(8个)和突显网络(7个)。

 

5 炎症相关的功能连接的改变

3 NBS分析的节点

Hub分析

  如果一个节点和其他节点之间存在大量的连接,则可以将该节点定义为Hub节点。基于网络到全脑的分析,本研究发现4个位于左侧IPL的区域的节点属于Hub节点。同时,基于NBS分析的49个节点中,本研究发现17个节点可以被划分为Hub节点。具体的结果详见表3

ECinflammation configuration

本研究发现NBS分析的49个节点的EC评分显著相关于ESRr = 0.466 p < 0.001),该结果表明,包含“inflammation configuration”的节点在较高水平的外周炎症个体中的全脑网络连接体中起到类似于Hub的作用。

 

感兴趣的VBM分析

研究将结果表明高程度的ESR显著相关于左侧IPLB = −0.00032;多重线性回归; p = 0.038)和后扣带GM体积的减少(B = −0.00050;多重线性回归; p = 0.024)。其中,该结果未经过FDR校正。所有的感兴趣的区域的分析结果详见表4

4 基于感兴趣区的灰质体积分析


全脑的VBM分析

本研究发现一个特定的大脑GM体积的减少与更高水平的ESR相关。该区域主要包括左侧小脑和左侧舌回区域(极值点MNI坐标:−4−85−21z 值:4.07;团块大小: 2213个体素; FDR-corrected p < 0.001)。此外,在六个月后的第二次扫描中,ESR和左侧IPLGM体积的相关性结果被重现(B = −0.00031;多重线性回归; p = 0.035),但是与后扣带的相关性结果未被重现(B = −0.00029 multiple linear regression p = 0.13)


与临床症状的相关性分析

类风湿关节炎不同的临床特征与特定的功能连接相关。DAN和右侧mPFC之间的功能连接显著相关于疲劳程度(r = 0.36)、疼痛强度(r = 0.34)、弥散性疼痛(r = 0.34 p < 0.05)。SLN-左侧IPL/角回及DMN-L IPL增强的功能连接显著相关于弥散疼痛。SLN-左侧MPF的连接相关于弥散疼痛(r = 0.27)和声音序列测试中的正确率(PASATr = −0.28p < 0.05)。具体结果请查看表格5

5 功能连接与临床症状之间的Pearson相关性


总之,本研究基于多模态的分析表明,多个功能网络在较高程度的炎症的个体中表现出与左侧IPL和双侧mPFC具有更强的正连接,并基于图论的脑网络分析得以验证。最后,左侧IPL和双侧mPFC和种子网络之间的连接与类风湿关节炎的临床表现(疼痛、疲劳和PASAT表现)显著相关。

 

一句话总结:本研究通过多模态数据分析表明左侧IPL和双侧mPFC在类风湿关节炎患者的外周炎症反应中扮演了至关重要作用,并且可能是炎症相关的网络重组的更广泛模式中的一部分


参考文献:Schrepf A, Kaplan C M, Ichesco E, et al. Amulti-modal MRI study of the central response to inflammation in rheumatoidarthritis[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 2243.

 

 

 

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