加州大学洛杉矶分校在Molecular Psychiatry 杂志上发文，探究了22q11.2染色体缺失综合症患者的皮层异常。结果发现：1）和正常对照相比，22q11.2缺失患者的皮层厚度在不同脑区存在异常增高或降低；皮层表面积大范围减少；2）22q11.2缺失患者中，有精神病史的患者的皮层厚度变薄。
关键字：22q11DS 皮层厚度 皮层表面积
摘要：
22q11.2缺失是常见的染色体微缺失，也是精神类疾病潜在的致病因素。之前研究发现22q11DS（Deletion Syndrome）患者存在广泛的皮层异常，但是这些研究结果不足以说明在22q11DS中存在和精神症状相关的解剖异常，染色体缺失程度对解剖变异的影响也需要研究。为了解决这个问题，我们成立了ENIGMA委员会，这是迄今为止关于22q11.2缺失解剖结构改变的最大数据量的分析。这些影像数据来自于全球10个中心，包括474个22q11.2缺失被试，315个正常被试。和正常被试相比，22q11DS被试的灰质皮层厚度整体变薄（左右半球，Cohen’s d=0.61/0.65），局部皮层厚度减小主要分布在颞叶以及扣带回。皮层表面积在22q11DS患者中普遍减少（左右半球，d=−1.01/−1.02）。通过这些解剖参数，可以将正常被试和22q11.2被试区分开，正确率达93.8%。对于22q11DS-精神错乱患者和特发性精神分裂症患者，有很多异常的脑区是相似的，尤其是前额叶-颞叶皮层。22q11DS患者中1.5Mb微缺失患者和3Mb典型缺失患者相比，其皮层面积显著性变大。我们发现22q11DS患者的鲁棒性解剖特征，并且首次证染色体缺失程度会影响皮层结构。在高度染色体缺失伴随精神疾病的患者和先天性精神病患者有相似的解剖结构。这些交叉验证得到的结果突显了这种单一基因病因的同质性，再次验证了22q11DS可以作为精神分裂症的生物研究模型。
前言：
染色体复制数变异（微缺失或者复制）（CNVs），可导致脑发育异常。在22q11.2 染色体区域有一个常见的CNV，包含大约50个蛋白质编码基因，导致22q11.2 缺失综合症（22q11DS）。22q11DS是一种最常见的精神病的风险基因遗传因素，增加了30倍的患病率。22q11DS有不同的表型，包括：心脏缺陷，颅面异常以及智力异常。基于相对同质的遗传病因，研究微缺失有利于确定精神类疾病的生物标记物。
之前研究报道22q11DS患者全脑体积减少，尤其是在中线皮层区域。枕叶区域灰质体积减少，前额叶体积没有显著性变化。最近，皮层被进一步细分，开始研究皮层厚度和皮层表面积，这两个指标有不同的遗传以及神经生物起源。有些研究发现22q11DS的皮层厚度变大，颞上回以及扣带回的皮层厚度变薄，整体的皮层面积变小。但是目前不清楚，这种现象是否在22q11DS患者中显著性存在。此外，研究发现，染色体缺失的越多，表型症状越严重。到目前为止，还没有研究染色体缺失程度对解剖学指标的影响。
确定22q11DS中有精神疾病症状的患者的神经机制是目前研究的焦点。关于精神分裂症患者的结构MRI的荟萃分析发现，病人的前额叶和颞叶的体积减少，包括前扣带和脑岛。有研究发现，精神分裂症患者异常的脑区，在22q11DS同时患有精神疾病的患者中也存在异常。和那些只有22q11DS没有精神疾病的患者相比，同时患22q11DS和精神疾病的被试中，发现前额叶和颞上回的灰质体积减少。有研究发现进行性颞上回体积减少预示22q11DS年轻患者随后会出现精神病症状，并且扣带回的体积减少程度可以预测精神症状的严重程度。这些初步研究证实了精神分裂症患者的解剖异常区域和22q11DS相关的精神异常患者有重合。但是，这还需要进一步研究。
本文搜集了全世界范围内的22q11DS患者，研究22q11DS解剖结构的改变。主要研究以下三个问题：1）：22q11DS是否有独特的解剖学特征？2）：22q11DS中含有精神疾病和无精神疾病的两组人的皮层特征是否有差异？这些解剖模式是否和精神分裂症重合？3）：22q11DS缺失程度对皮层指标有无影响？
方法：
474个22q11DS被试, 315个正常对照。
用基于顶点的研究方法计算局部皮层厚度和皮层表面积。一共得到了68个区域（每个半球34）的解剖结构参数。用GLM模型进行统计分析。
22q11DS vs. control分类分析：基于机器学习的方法。
精神疾病对大脑结构的影响：用GLM模型比较22q11DS+ Psychosis和22q11DS-No-Psychosis两组人解剖结构的差异。
22q11DS+ Psychosis和自发的精神分裂症患者的皮层参数是否相似：为了研究22q11DS+ Psychosis是否和自发的精神分裂症患者的皮层参数改变相似，我们计算了效应值（Cohen’s d）。自发的精神分裂症患者的皮层解剖是基于荟萃分析得到的。比较了A–D，以及A–B两种最常见的缺失模式。
结果：
Fig1: 22q11DS和对照组的皮层厚度和皮层表面积差异（基于顶点的分析结果）。A: 皮层厚度差异 B：皮层表面积差异。蓝色区域表示皮层参数在病人中显著性降低，红色区域表示皮层参数在病人中显著性升高。和正常人相比，22q11DS的皮层厚度减少，皮层表面积增加，主要在后内侧皮层包括：双侧楔状叶，楔前叶，角回，前距状皮层，双内侧以及外侧前额叶。22q11DS患者减少的皮层厚度和皮层表面积主要在双侧扣带。还发现减少的皮层厚度在颞上回，增加的表面积在顶上叶以及额中回。
Fig 2: 22q11DS + Psychosis 和22q11DS-No-Psychosis皮层厚度差异。蓝色区域表示22q11DS-No-Psychosis的皮层厚度减少，红色区域表示22q11DS-No-Psychosis的皮层厚度变大。和22q11DS-No-Psychosis 相比，22q11DS + Psychosis患者的左颞上回以及侧顶叶的皮层变薄，右额上回以及前后中央沟以及上缘板回的皮层变厚。
Fig:3 22q11DS + Psychosis 和原发性精神分裂症的相似模式以及重度抑郁患者和正常对照的相似模式。a: 原发性精神分裂症患者和22q11+Psychosis 患者的皮层厚度异常的影响效应的相关性 b: 重度抑郁和22q11+Psychosis患者的皮层厚度异常的影响度的相关性。22q11DS患者有无精神病症状的皮层厚度异常的影响效应和原发性精神病以及正常对照之间的的影响效应是显著相关的，但是和重度抑郁以及正常对照的影响效应是不相关的。
Fig 4: A-B, A-D染色体缺失模式的患者以及正常对照之间基于定点的皮层厚度以及皮层表面积比较。结果都经过了FDR校正。
a:A-B,A-D染色体缺失模式以及正常对照的皮层厚度差异。和正常对照相比，A-B缺失患者的双侧距状旁回、双侧额下回皮层厚度变薄，左侧前颞上回以及右侧后扣带回的皮层变厚。正常对照和A-D缺失患者相比，和22q11DS对照分析的差异模式是相同的。
b: A-B,A-D染色体缺失模式以及正常对照的皮层表面积的差异。和正常对照相比，A-B缺失患者在皮层中下部的后部的皮层表面积有显著性的减少，包括双侧楔片、楔前叶、距状旁回、舌回、梭状回、颞下回以及前扣带尾状部分。A-B缺失患者在双侧中央前回、中央旁回、内侧前额叶区的皮层表面积增加，和正常对照相比。和A-B缺失患者相比，A-D患者的皮层表面积广泛变小，主要集中在内侧皮质表面前部，包括中央旁小叶、扣带回、中央前回、额上区域以及大脑皮层侧部区域。和皮层厚度研究结果相似，A-D缺失患者和正常组的比较结果的异常模式和和22q11DS对照分析的差异模式是相似的。
讨论：
本文主要发现：1）和正常对照相比：22q11.2缺失患者的双侧皮层变厚，颞上区、扣带区以及海马旁回的皮层厚度显著变薄；皮层表面积大范围减少，异常范围是皮层厚度的两倍，主要集中在枕顶区以及前扣带区。2）22q11DS患者中，有精神病史的患者的皮层厚度变薄，和没有精神病史的22q11DS被试相比，异常最显著的地方在额颞区，额颞区在特发性精神分裂症患者中也显示异常。最后，我们首次发现染色体缺失程度越大，皮层表面积越小。
22q11DS患者的皮层后部皮层表面积减少验证了之前体积沿着喙部-尾部梯度异常的结果。此外，这些影像学特征具有鲁棒性，可以将病人以很高的正确率从正常人中区分开。我们的结果，和之前对于22q11DS老鼠模型研究结果一致，显示脑后部的皮层表面积异常，前额叶区域表面积相对正常。
据我们所知，这是目前被试数目最大的关于22q11DS有无精神病史的对照研究。22q11DS+Psychosis组中发现额颞皮层的皮层厚度变薄，和之前的研究结果一致。22q11DS有无精神病史两组异常的皮层厚度的效应大小主要集中在中间区域，这和原发性精神分裂症以及正常对照的结果是相似的。22q11DS+Psychosis患者和重度抑郁患者神经解剖学的差异表明22q11DS+Psychosis患者大脑解剖结构发生特殊变化。
我们研究第一次证明不同的染色体缺失程度会有不同的表型。之前，小样本量的研究表明染色体缺失程度对症状严重程度没有影响，这些研究的可信度不高。和微缺失的A-B型患者相比，缺失比较严重的A-D患者和显著性减少的皮层表面积有关，但是其皮层厚度没有显著性变化，表明缺失程度对皮层表面积有影响。和正常对照相比，缺失的A-B型患者皮层厚度分布变窄，主要集中在距状旁回。
至于对发育的影响，我们没有发现22q11DS患者皮层不同的发育轨迹，组别和年龄的交互作用都不显著。之前一个纵向研究发现，经过三年随访，发现22q11DS青春期患者的前额叶皮层发育迟缓，皮层较薄。由于本研究被试年龄分布范围较广，由于几个被试分布在比较极端的年龄范围内，如果22q11DS患者皮层厚度确实存在不同的发育轨迹的话，我们的研究结果的可信度不高。这个结论还需后续进行纵向研究。正常的发育轨迹中，皮层从2-4岁开始变薄，并且持续一生，但是皮层表面积的发育是非线性的，是从胎儿开始的。在胎儿发育的主要阶段，祖细胞数目急剧增加会影响皮层面积扩大。皮层厚度取决于每个单元神经元的辐射，表示的是一个单元内神经元细胞的数量。所以，在22q11DS患者中，皮层表面积的下降可能是因为在很多脑区的祖细胞数目减少。显示了在发育早期，22q11DS出现异常的表型。
目前，扰乱大脑皮层回路形成的异常的基因机制还不清楚，22q11DS患者出现精神病症状的风险增高的原因还未知。这个缺失区域基因编码的蛋白质在大脑中高度表达，其中几个和早期的神经发育有关。其中几个基因（比如：RNABP1,CDC45L）选择性地在脑室的皮质祖细胞中表达，其他（比如DGCR8）主要在皮层神经元中表达。RANBP1和大脑快速分裂有关，这种基因的半合子状态可能导致整体的皮质径向神经胶质祖细胞减少，导致皮层表面积减少。22q11DS老鼠模型显示树突状细胞的复杂性以及脊柱密度异常，突触可塑性改变，前额叶-海马同步性减少，这和工作记忆异常有关。然而，之后的研究需要分离出和精神病风险增高相关的具体基因以及具体的异常的解剖结构模式。
本文的一个主要的优势是对数据进行全面分析，进行基于顶点的统计分析。也有一些不足，比如年龄、疾病的阶段，精神病的发病率，缺失类型的分布的不同会对皮层测量结果造成影响。因此，我们对数据集以及年龄进行匹配。因为10%的22q11.2缺失是A-B型的，人数较少。但是这种缺失类型对皮层表面积造成的影响是非常大的，这结果需要再次验证。此外，一些没有精神病症状的22q11.2患者也许之后出现症状，所以将这些被试包含在22q11.2非精神病组会产生差异。22q11.2解剖结构对其他并发症的影响（比如：心脏缺陷，孤独症）不是本文的研究范围，在之后的研究中需要进行大样本研究。
受基因影响的神经发育研究提供了一个生物研究框架来研究复杂的神经精神疾病相关的大脑表型潜在的基因机制。重要的是22q11DS+Psychosis患者的大脑表型和原发性精神分裂症很相似，表明精神病相关的基因型可以提供和更全面的精神病相关的大脑异常表型。目前，基于全基因的研究正在开展，来研究在22q11DS中和精神病发病有关的罕见和常见的变异。这种大规模的基于基因的研究和转化研究相结合在动物或者活体实验中进行，将会对对精神病学的分子生物学的认识有更新的了解。
参考文献：Sun D,Ching C R K, Lin A, et al. Large-scale mapping of cortical alterations in22q11. 2 deletion syndrome: Convergence with idiopathic psychosis and effectsof deletion size[J]. Molecular psychiatry, 2018.
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