中风康复中，脑机接口可将大脑的运动意识转换为瘫痪肢体的移动，但是目前脑机接口治疗的效能和机理尚不清楚，对此，瑞士洛桑理工学院神经义肢中心和生物工程研究所的研究人员发现，与脑机接口耦合的功能电刺激组（functional electrical stimulation, FES）相较于假功能电刺激组（sham FES）能够显著地更加有效、持续地恢复慢性中风幸存者的运动功能，在干预结束后维持了6-12个月。并且这种恢复是与功能神经可塑性的定量指标相关联的。此研究发表在杂志《Nature Communication》（IF:12.353）上。

首先研究人员从377位病人中筛选入组被试，最主要的入组标准是首次中风导致大脑慢性损伤以及中重度的行为障碍（严重的手部瘫痪，FMA-UE得分≦40分），最终筛选出27位，并随机分配到脑机接口组和安慰剂组（BCI–FES = 14; sham-FES = 13）。所有的被试都接受常规上肢物理治疗，以此来排除上肢长期不使用和萎缩的潜在影响。四位最初被招募进脑机接口组的被试，通过分析其大脑运动控制信号（例如检测命令的分布和发送大脑指令的时间），用于模拟安慰剂组的大脑控制，并平衡了两组的重要协变量（如，年龄，中风时间，受影响的半球，病灶类型，位置以及每组人数）。实验流程见图1。实验采取双盲实验方法。

图1: 研究流程图。

实验分为校正阶段和干预治疗阶段。所有被试，包括脑机接口组和安慰剂组，在实验开始之前，都会经历校正部分。随机要求被试伸展瘫痪的手（手指和手腕）或者放松，每个试次（运动意图或者静息）以3秒钟的准备提示开始（屏幕中央呈现十字架），随后是1秒的开始提示，表明任务类型，是伸展还是放松手部，随后是4秒的任务时间（运动意图还是静息），最后是2秒的结束提示。试次间的间隔时间为3-4.5秒，校正部分有3组实验，每个组15个试次。全程记录16导脑电，校正部分是为了得到每位被试个性化的脑机接口分类器，从而能够在实验中识别出每一位被试特定的对应于想要伸展手部还是放松的脑活动。

两组被试每周接受2次干预治疗，共持续5周，即一共十次治疗，每次持续约60分钟，期间，被试完成3-8组实验（会被鼓励尽可能多），每组有15次伸展手部运功意图，实验设计与校正阶段类似，唯一的不同是任务时间，这里是7秒。治疗阶段与校正阶段使用同样的16导脑电系统。

 首先两组病人的基本情况和临床特征没有显著性的差别，见图2a和表1、4。在经过干预治疗之后，脑机接口组在Fugl-Meyer得分（评估上肢功能FMA-UE）上显示出明显的提高（6.6 ± 5.6分），并可维持到治疗结束之后的6-12个月。由表2可见，这样的提高既存在于手腕也存在于手指部分。对照组也存在提高（2.1 ± 3.0分），但是未达到临床意义（>5分）(图2b)。脑机接口组在MRC量表（评估肌肉强度）也显示出显著的提高，而对照组未发现类似的提高(图2c)。两组被试在改良Ashworth量表（测量痉挛状态）和欧洲中风量表ESS（测量整体运动和认知状态）上干预前后均未发现显著不同(图2d,e)。

图2：病人基本信息和临床得分。所有图都报告的是均值±标准差，脑机接口-功能电刺激组（n=14，红色）和安慰剂-功能电刺激组（n=13，蓝色）。a.病人主要特征，包括基线Fugl-Meyer得分（上肢运动功能测评）、年龄、中风时长、性别、受影响的半球、损伤类型、损伤部位和每组的病人数目。在干预治疗之前组间未发现任何一项存在显著性差异（所有统计检测p>0.05）。b.主要结果有：评估上肢运动功能的Fugl-Meyer得分，病人接受干预之前、之后以及干预结束之后6-12个月后续随访的FMA-UE得分。脑机接口组呈现显著的交互效应（时间*组，p=0.04），干预后呈现临床相关功能恢复（6.6±5.6 FMA-UE得分，高于5分阈值），并且可以保持到治疗结束后的6-12个月（Bonferroni校正，双尾t检验，p=0.56）。c-e 次要结果得分：医学研究委员会量表（MRC）,测量肌肉强度；改良Ashworth量表（MAS）,测量痉挛状态；还有欧洲中风量表（ESS），测量整体运动和认知状态。对于主要临床结果：目标肌肉强度恢复（1.1±1.1 MRC得分）对脑机接口组是显著的（Bonferroni校正，符号秩检验，p=0.02），对于安慰剂-功能电刺激组不显著（p=0.11）。脑机接口组在后续随访临床评估中保持MRC得分的提高（p=0.69）。ESS得分和Ashworth手腕伸展得分未发现显著不同（混合方差分析，所有测试p>0.05）。

表1：所有病人的临床得分。

表2：FMA-UE手腕和手部的得分。

静息态的功能连接分析发现，脑机接口组被试干预治疗后在μ频段（10-12Hz）受损半球内的EEG功能连接显著增加，并且功能连接的增强与上肢运动功能恢复呈显著正相关，如图3所示。

图3：受损半球在静息态中的EEG功能连接。混合设计方差分析揭示：脑机接口组（N=14，红色）相较于对照组（N=13，蓝色），在μ（10-12Hz）和β（18-24Hz）频段EEG有效连接显著增加。统计学差异显著用星号表示出来（*p<0.05,**p<0.001,事后用Bonferroni校正双尾配对或非配对t检验）。a,b: 受伤感觉运动皮层内的EEG有效连接发生改变（电极C5，C3，C1），用箱线图表示（箱：表示25%-75%，线：表示5%-95%）。为了更好地视觉呈现效果，单个值在X轴上也进行了抖动显示。c,d: 从受伤的中部C电极到前中部FC电极的EEG有效连接发生改变。e,f: 受伤的感觉运动皮层在干预前后的有效连接的改变 vs. 干预前后的FMA得分的改变，并用最小二乘法来拟合两组数据（N=24，黑线）。在μ和β频段均发现显著相关（皮尔森相关性：μ: r = 0.41, p= 0.045; β: r =0.48, p =0.02）。每组的最小二乘法的拟合线分别用不同颜色的线表示（两组分别n=12）。

离线分析EEG数据，通过机器学习技术（看这里），在静息和运动意图之间筛选最具判别性的EEG空间频谱特征，从而构建出BCI分类器。筛选出的EEG特征输入一个高斯分类器，从而生成静息或者运动意图的功率谱密度的概率分布样本。BCI不停地整合这些概率分布，以积累证据来支持每一分类（参见补充：图10）。当某一概率分布达到预定的置信阈值时，BCI发送相应的命令，本试次结束。否则，如果没有足够的证据支持某一分类，就称之为试次超时（7 s），那本试次就被认为是未定的（“no-decision”）。

补充材料：图10

脑机接口分类器的构建特征和优化情况如图5所示。表3罗列出两组被试运动意图解码和功能电刺激之间相关性，可以清晰看出脑机接口组被试的意图解码和功能电刺激之间高度耦合，而对照组未建立起这两者的耦合关系。

图4：BCI特征和表现。对于BCI-FES组的所有被试（n=14）：a. 通过电极位置（受伤半球在左边）和频率分布选择用于闭环控制的判别性的EEG特征。b. 左图，校正阶段的平均离线单试次表现估计（±标准差）：真阳性率（TRP），假阳性率（FPR）和未决定（ND）。中图，在每个阶段的平均在线单试次分类表现（±标准差）。右图，在每个阶段，脑机接口检测一个运动意愿的平均时间（±标准差）。

表3：所有病人运动意图解码和功能电刺激以及它们与运动功能恢复之间相关性的统计列联表。

最后分析两组被试的功能电刺激的准确率以及其与功能恢复、连接强度的相关性。如图5所示，脑机接口组被试相较于对照组呈现较高的正确率，并且该正确率与功能恢复的大小和EEG连接强度的改变均呈现正相关。

图5：最后功率谱密度样本分类和功能电刺激间的准确性。a.左图，BCI组（n=14，红色）和安慰剂组（n=13，蓝色）的值。（双尾非配对t检验，p<10-10）;右图，准确性和ΔFMA 得分（干预前后之差），以及两组混合在一起的（黑线）和分别每一组（彩线）的最小方差拟合线（r = 0.48, p = 0.012）。b. 左图，准确率和μ频段连接强度改变量（干预前后之差），以及两组混合在一起的（黑线）和分别每一组（彩线）的最小方差拟合线。右图，准确率和β频段连接强度改变量（干预前后之差），以及两组混合在一起的（黑线）最小方差拟合线。这些变量的关联是显著的（皮尔森相关性，μ: r = 0.49, p = 0.02; β:r =0.55, p = 0.005）。

表4：病人特点，包括脑损伤情况。

综上所述，脑机接口组被试在为期5周的干预治疗后呈现出显著的功能恢复，并可在治疗结束维持6-12个月，脑电分析发现脑机接口组被试在治疗前后的主要区别是受损半球运动区域之间的功能连接增强。并且这样功能连接的增强与运动功能的恢复显著相关。因此说明脑机接口耦合的功能电刺激治疗可以持续激活身体传入传出通路，从而驱动显著的功能恢复和靶通路可塑性的发生。

此外，同时刺激不同的肌肉群来完成更复杂的手势和手臂的姿势，在未来的临床试验中是值得研究的，特别是与康复机器人相结合。

原文：Brain-actuated functional electrical stimulation elicits lasting arm motorrecovery after stroke

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