来自QIMR Berghofer医学研究院的Leonardo L. Gollo和Michael Breakspear等研究人员在Nature neuroscience上发表了关于人类连接组（connectome）中核心脑区的脆性（fragility）和可变性（volatility）的相关研究。本研究发现人类连接组的cost-neutral的“突变”几乎不可避免地降低了其复杂性，并导致了前额叶中网络核心节点强连接的失连。相反地，复原核心节点位置和强连接能够使得大脑最小化wiring cost。同时，渐进的cost-neutral随机化产生了彼此不同的网络，并导致了拓扑结构上的非平稳现象，该现象与复杂系统的相位变化一致。核心节点的脆性与精神分裂症患者的灰质体积的萎缩显著相关。综合上述所有结果，本研究认为：脆弱的前额叶核心节点的连接和拓扑的可变性在大脑网络中具有重要的渐进影响；神经精神障碍患者大脑网络的最优设定值受到了干扰。

关键字：结构连接组；部分随机化；wiring cost；核心节点的脆性；精神分裂症

 

本研究基于两个数据集进行了相关分析：

数据集1：

1. 本研究收集了75个健康被试（17-35岁，47名女性）的弥散张量图像。其中，所有数据均采用Philips 3 T Achieva Quasar Dual MRI扫描仪进行采集。

2. 本研究首先基于AAL模板将大脑划分成513个等大小的脑区，其次，采用概率追踪算法进行纤维追踪并构建结构连接。其中，连接权重值采用配对脑区间的纤维束的数目表示。最后，本研究为计算图论指标对结构网络设定了30%的稀疏度，并根据先前的研究选取连接强度最大的75个（15%）节点作为核心节点。

3. 本研究采用两种类型的算法随机连接矩阵的权重：忽略或保留大脑几何结构。（1）忽略几何结构随机（R）是最简单、最小约束的替代网络。该方法随机变换权重，因此不能保留人类大脑连接组中权重-距离间的关系；（2）保留几何结构随机（G）在权重-距离关系守恒的约束下随机。

本研究首先在无阈值的连接组上进行随机化，其次通过阈值的设定得到随机矩阵Rw和Gw，并对Rw和Gw进行节点强度的校正得到保留强度分布的随机矩阵Rs和Gs和保留强度分布原始序列的随机Rss矩阵和Gss矩阵（如图1所示）。

4. 本研究基于图论计算了节点强度、集聚系数、路径长度和小世界属性、模块化、敏感性（跨Trail的节点强度标准差）等指标。

5.本研究计算了原始脑结构连接中核心节点的脆性（fragility）。首先，针对每个原始连接中的每个核心节点，计算其在原始连接组经过一定比例随机后仍保持为核心节点的概率p，其次，求取概率低于0.8的比例值φ，最后，定义1-φ为核心节点的脆性衡量指标。

6．本研究采用Zamora-Lopez等研究人员提出的复杂性指标。该复杂性指标估计了大脑连接分布的标准熵，并随着分布区域均匀增大。首先，通过除以最大特征向量标准化权重连接矩阵；其次，匹配0-10范围内的耦合强度；最后将该强度值作为该范围内的复杂性峰值。

7．为了估计皮层区域层次化程度，本研究采用了功能连接的主梯度分析方法（该方法由Margulies等人提出）计算了每个核心区域的平均梯度值。

 

数据集2：

1. 本研究收集了218名精神分裂症患者和167名健康人的数据，并基于AAL模板计算了所有被试脑区的灰质体积。

2. 本研究采用一般线性模型对区域灰质体积和年龄进行建模。其次，对线性模型中的系数与核心节点的脆性进行皮尔森相关分析。

图1. 大脑结构网络随机化方法的流程图

 

研究结果

     1.    Wiring Cost

本研究首先用六种替代方法（三种保留几何结构G（Gw, Gs, Gss）和三种忽略几何信息R（Rw, Rs, Rss）来研究大脑白质的成本。研究结果表明最简单的几何替代网络的Gw的wiring cost在所有随机比例下保持恒定不变（图2.a所示）。相反，通过强度算法调整重新引入的核心节点（Hubs）对wiring cost有微弱影响：在Gs中，小比例的随机比例使得连接体的wiring cost有所增加（图2.b）所示。当采用纤维长度作为替代wiring cost指标时呈现出相似的结果。虽然这是一个大型随机网络的概率结果，但是具有很强的鲁棒性：网络中小的扰动几乎不能减少wiring cost。当随机权重的比例为0.02%时，25%的替代网络有较小wiring cost。随机化比例小0.05%的替代网络中，只有2.0%的网络具有较小的wiring cost。但当随机权重比例超过35%时，替代网络则呈现相反趋势，同时wiring cost变得低于原始网络wiring cost（如图2.b）所示。同时，随着随机化程度加深，核心节点的位置发生巨大的改变。

为了匹配原始大脑（Gss）重置核心节点的位置，研究结果表现为网络的wiring cost大幅增加，并且随着随机化单调增加。对于极小的随机比例（<0.001）而言，网络的wring cost有小概率的降低，而完全随机的大脑网络的wiring cost提高了6.0+0.2。

与上述所有结果相反，几何信息忽略的替代网络（R）导致了网络的wiring cost增加112-122%（如图2.d所示）。

图2. 随着随机权重比例变化wiring cost的变化

 

2 大脑结构的半球性

对大脑最简单的划分就是划分为两个半球，大多数轴突通过胼胝体穿过半球，胼胝体是一个体积有限的白质束。研究结果表明，半球间的长程连接（long-range connectivity）占所有皮层连接的13%（如图3.a所示）。忽略几何约束的情况下，代理网络（R）的半球间的连接密度呈现线性增长（超过3倍，从13%到50%，如图3.a所示）。而保留几何约束（G）限制了长程连接的数量，进一步限制了半球间的长程连接。尽管半球间的长程连接有所增长，但是增长仅限于8%，大约是忽略几何约束增长的1/5。

同源区域间的连接在神经元活动的整合中起着至关重要的作用。直接的同源连接在原始大脑的50%的区域发生。但是，渐进的随机化增加了半球的连接的比例，但在所有的基准网络中同源连接的数量在降低（如图3.b所示）。在随机过程中保留随机信息（G）限制同源连接为37-40%，而忽略几何信息（R）只有30%。

 

3. 网络拓扑属性和复杂性

本研究发现随机权重的比例增加导致了集聚系数C、平均最短路径L、小世界指数属性降低（如图3.c所示）。尽管在保留几何信息（G）和忽略几何信息（R）的替代网络中，网络参数均被发现有所减少，但保留几何信息的替代网络（G）保留了距离-权重之间的关系，这意味着空间邻近节点之间保持彼此间的连接，从而形成局部小团块，并保留集聚特性。与忽略几何信息的替代网络（R）相比，这种效应限制了小世界属性指数的降低。同时研究发现，在低比例的保留几何信息随机权重情况下，小世界属性指数有所增加（如图3.d所示）。上述研究结果表明，当保留空间信息时，大脑网络能够最大化小世界属性。

此外，本研究计算了复杂性测度，该测度估计了完全随机化和完全同步活动之间的平衡。功能复杂度随着几何约束随机权重的深度增加而单调减少（如图3.e）。同时，本研究还计算了模块化属性（Q），结果表明，无论网络是否有阈值，还是具有多个小模块或少个大模块的划分，模块化测度（Q）均表现为稳定地单调降低（如图3.f）。最后，本研究计算了核心节点强度与其参与系数、模块间内连接的比值的相关性，结果呈现为负相关（r = -0.086，s.d. = 0.015），表明了核心节倾向于与自身模块连接。而完全随机网络中，则呈现为正相关（r = 0.083, s.d. = 0.013），表明了核心节点倾向于与其他模块连接。

图3. 连接组的基本的结构特征

3. 核心节点的位置

核心节点被认为与复杂的、多模态的认知功能特别相关。本研究重点研究了核心节点的位置的变化。由于大脑是逐步随机化并保持了强度分布（Gss），这确保了核心的节点的存在，但是位置不固定。研究结果表明，随着随机权重的比例的增加，核心节点的位置具有较高的可变性，该结果表明了大脑在两种结构之间的转换：原始大脑（图4.a）和最终大脑结构（图4.b）。在低比例的随机权重中，与前额叶的核心的连接率先被破坏，当到达30%-40%程度随机化时，所有具有强连接的核心节点表现为失连接，失去核心节点的功能。此外，本研究发现50-60%随机化程度下不同trails间具有可变性：剩余的大部分核心节点趋向于重组，而后侧核心节点则丧失核心节点地位。这种实验间的可变性可通过易感性指数衡量，结果表明易感性指数随着随机权重的比例而单调增加，直至约65%的随机化水平达到峰值（如图4所示）。同时，复杂性测度也表现为类似的结果（如图4.d所示）。上述结果表明，原始大脑可以通过一个可变区域从完全随机网络中区分出来。

本研究结果表明，在逐步的随机化过程中，具有强连接的核心节点从分散的、外周排列逐步演变为紧凑的、中心的核心节点（如图4所示）。同时，研究结果表明随着随机权重深度的增加，连接从前额和后侧区域向中间区域转移（20%-40%），从而导致了外周脑区连接强度减弱和核心节点连通性增强（图4.h）。

同时，在连接强度变化中，观察到的大脑结构之间的变化也可被其他网络特征所证实。原始大脑核心节点之间的平均纤维长度最大（图4.g表）表明了网络随机过程中，大脑核心节点从外周向中心转移。同时，研究结果表明纤维长度的S.D. 曲线中出现了两个显著的峰值。第一个出现在较早时期（约5%的随机化），该结果表明了前额叶核心节点存在不稳定连接；第二个峰值与多个指标中观察到的转变存在一定相关性（图4.c,h,j）。上述研究结果表明了，完全随机网络（G）虽然高度无序，但在统计意义上是可能的，而且不能展示个体间的可变性。

核心节点内的连接子网络分析结果表现为，随半球间连接数量的增加，最大规模的模块化数目从两个持续变成一个（图4.i），核心节点间的连接密度降低到最低，并随着核心节点形成的子网络紧凑程度而增加（图4.j）。以上结果表明，大脑不同的结构可通过核心节点间的可变性和过渡状态进行区分。

图4. 核心节点的可变性和核心节点间连接的变化

4. 核心节点的脆性

本研究量化了每个核心节点在强度保持的随机化网络（Gs）中仍保持为核心节点的概率。结果表明，仍保持为核心节点的概率随着随机化的比例而变化（如图5.a,b）。具体表现为，一些核心节点较脆弱。最先失去核心节点地位的是前额叶皮层（图5.b），其次是后中部的核心节点，与图4所示的结果一致。相对脆弱的核心节点（包括前额叶）中的大部分节点属于默认网络。相比之下，cinguo-opercluar网络中的核心节点（包括脑岛）则具有一定的弹性。同时，本研究发现，在完全随机化之后，75个核心节点中仅有4个节点是原始的核心节点，9个核心节点比预期的更有弹性（图5c所示）。核心节点的弹性与原始核心节点的强度（r = 0.59, 图5.d）和完全随机化大脑中核心节点的强度（r = 0.76, 图5.e）存在相关性。该结果表明，核心节点的弹性是节点强度、权重分布和空间位置三者共同影响的结果。三者的相互影响导致不同的结果，例如左右脑前额叶核心节点脆性的不对称性（图5.f）。最后，本研究还发现功能层次化指标与核心节点的脆性指标高度相关（r = 0.43, p = 0.00012, 如图5.g所示）

图5. 核心节点的脆性

5. 精神分裂症的脆性和灰质退化

本研究对脆性指数和精神分裂症的灰质体积退化进行了相关性分析。研究结果表现为核心节点的脆性变化与以下参数相关：(1)对照组的灰质体积（图6.a）；（2）病人组的灰质体积（图6.b）；（3）对照组和病人的灰质体积降低比例差值（图6.c）；（4）降低比例的相对差值（图6.d）。上述结果表明了最脆弱的区域与精神分裂症患者的灰质萎缩最快的区域保持一致（r = 0.36, p = 0.0014，图6.e）。此外，本研究测试了灰质萎缩和核心节点强度之间的关系，未表现显著相关，结果表明核心节点强度预测灰质萎缩的能力较差。

 

 

 

一句话总结：

本研究通过随机权重研究了大脑连接组wiring cost的可变性，同时研究连接组中核心节点的脆性和可变性，并研究了与精神分裂症中灰质体积的萎缩的相关性。研究结果表明大脑连接组接近于可变的拓扑结构体，其中，高度脆弱的核心区域与精神分裂症灰质体积萎缩的区域具有一定的重合。

 

参考文献：Gollo L L,Roberts J A, Cropley V L, et al. Fragility and volatility of structural hubs inthe human connectome[J]. Nature neuroscience, 2018, 21(8): 1107.

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