随着生活节奏的不断加快，睡眠不足已经成为影响健康的世界级问题，增加了高血压、糖尿病、中风等各种疾病的风险，在生活中，我们都遇到过睡眠不足导致第二天反应迟钝，状态不佳等“认知走神”，但是具体的机制却不清楚。来自以色列特拉维夫大学生理与药理系的Yuval Nir利用颅内电极记录神经外科病人睡眠剥夺前后任务态的单神经元活动和局部场电位，为我们揭开睡眠剥夺导致的认知行为能力下降的神经学机制。
研究发现：
1.在认知走神之前，内侧颞叶单个神经元的选择性动作电位发放呈现幅度衰减，潜伏期延迟和时长增加的特性；
2.在认知走神时，局部场电位呈现慢波/theta节律（2-10Hz）局部增加，并且这种增加与单个神经元的反应性下降相关，与基线的theta活动水平也相关。
12位癫痫患者因临床治疗需要被放置颅内电极，具体细节见表1，植入的电极和位置如图2ab所示。这12位患者被试在不同清醒时间情况下一共进行了31次视觉面部/非面部鉴别实验，每次实验由4个熟悉的面部图像和2个非面部图像（地点或动物）各重复24次以伪随机方式呈现，从而诱发被试内侧颞叶神经元的强烈反应，并要求被试对每个呈现的图像进行是否是面部的判断，以按键行为回答。实验流程如图1a所示。
表1：获得的数据细节
首先，研究人员对睡眠剥夺前后的行为学表现进行分析发现，整夜睡眠剥夺之后行为学表现明显下降，反应时延长，如图1b，c所示。并且被试保持清醒的时间越长，这种认知走神的程度（τ）越严重（图1d，两者呈正相关）
图1：睡眠剥夺导致在面部/非面部分类精神运动警觉任务中的认知走神。
a.改良版的精神运动警觉任务示意图：人、地标和动物的图像被随机呈现，被试执行面部/非面部的分类任务。
b.两个代表性被试在整晚睡眠剥夺前后的任务反应时分布情况。对于每一次实验，用ex-Gaussian拟合来定义认知走神的右侧指数尾部（橘色，最高的反应时），相同数目的最快的反应时（绿色）试次被用于之后的比较神经学数据。
c.左边，四个整夜睡眠剥夺前后的平均反应时倒数（黑色）和两个正常睡眠前后的平均反应时倒数（红色）；右侧，睡眠剥夺前后（黑色）和正常睡眠前后（红色）的参数τ（定义认知走神的ex-Gaussian分布中的指数尾部）。
d.散点图显示所有实验中τ（纵坐标）和清醒时间TSA（横坐标）之间显著相关（Pearson’sr = 0.39,P < 0.03，n=31）。
然后研究人员检查了由视觉刺激诱发的单个神经元反应，发现能够引起内侧颞叶神经元的强烈响应如图2c，但是这种反应也是有选择性的，各个神经元在反应的强度，反应对象和潜伏期上都差异很大。将各个试次的反应叠加可以看出在刺激开始后的200-500ms，神经元发放率显著增加（图2d）。将各个脑区的反应分开叠加，又可以观察到各个脑区潜伏期的进行性增加，暗示着神经信号从高级视皮层到海马和前额叶皮层的传播（图2e）。
图2：在面部/非面部分类任务中人类单个神经元响应。
a.宏微深度电极，每根上有8个直径为40μm的铂铱纤维从宏电极束的最末端伸出4-5mm，6-12个这样的电极被植入每一个被试去同时记录多个脑区的活动。
b.12位被试深度电极植入的104个位置概览，从中间去看。OF,眼窝前额皮质；AC,前扣带回皮层；SM，辅助运动区；PH，海马旁回；HC，海马；E，内嗅皮层；Am，杏仁核；LH，左半球；RH，右半球。红色圆圈表示更加侧边区域，比如颞上回。
c.分别从前梭状回（上左），前海马（下左），前扣带回皮层（上右）和旁海马回（下右）记录的大脑对不同图像（刺激1,2,3）的单个动作电位反应的代表性示例图（光栅图和刺激时间直方图PSTHs）。绿色框表示能诱发超过基线发放（水平红线）的显著反应（红色柱）的刺激，内置小图展示动作电位波形（右上角）。
d. 所有神经元上的平均响应（光栅图和柱状图）作为对图片的有效响应。e.每个脑区对相同刺激的平均响应显示出潜伏期上有序的传播（黑色箭头；颜色从热色到冷色调），从高级视皮层到海马和前额叶。FG,前梭状回；TPO，颞顶枕交界区。
其次,研究人员将根据行为学反应时长短将行为学反应分为快反应（正常）和慢反应（认知走神）两类，并研究这两类行为学反应对应的单个神经元响应情况。发现慢反应的神经元响应相较快反应的幅度降低，潜伏期延长和时长增加的特性（图3）。
图3：在认知走神中降低、延迟和延长的单个神经反应。
a.在快试次（低反应时，绿色）和慢试次（高反应时，橘色）中在前海马和海马旁回中两个代表性神经元（与图2c中的下面一行是相同的神经元）的动作电位反应（光栅图和PSTHs）。光栅图中的试次是按照反应时的大小排列的（最顶上最慢）。黑色记号是动作电位；空心红圈是自动检测的反应潜伏期；绿、灰、橘色圆圈分别表示在快，其他和慢试次中的行为反应。垂直的灰色柱状图表示慢试次中刺激开始之后的200-300ms的反应缺失。
b. 在快（左）慢（右）试次中所有反应（每一行代表对469个刺激之一的反应，共162个反应性神经元）的标准化PSTH。反应被对齐到每个神经元反应的起始（x轴），幅度（色度）被标准化到每一个神经元峰值反应，从而考虑了所有神经元响应时刻和幅度的差异。蓝色的垂直线和斜线分别是反应起始和终止的平均时刻。绿色和橙色的垂直线标志着快速和慢速的试次中行为的平均RTs。
c. 在快慢试次中PSTH反应的颜色叠加（每一行代表对469个刺激之一的反应，共162个神经元响应）。反应如b图中一样，在x轴被对齐，在y轴被标准化。颜色深浅（右上角图例）对应神经元发放率幅度，色度（绿和橘）指在快和慢试次中反应更强的那个。垂直和白色的斜线分别指反应起始和终止的平均时刻，试次按反应的时长排列。
d. 快试次（绿）和慢试次（橘）中所有反应的总平均PSTH（162个神经元共469次反应）。反应如b图中在x轴被对齐，在y轴被标准化。绿色和橘色箭头分别指快和慢试次中平均行为学反应时。e.在快和慢试次中单个响应神经元的反应幅度（左）、反应潜伏期（中）和反应时长（右）的量化，慢试次与发放率降低(**P < 0.005, Wilcoxon signed-rank test)，潜伏期延长(***P < 0.0005, Wilcoxon signed-rank test)和反应持续时长增加(**P < 0.005, Wilcoxon signed-rank test)显著相关。
最后分析局部场电位发现：在快反应中，呈现出γ波增加-慢波/θ波降低的现象；而在慢反应中，无论是γ波增加还是慢波/θ波降低都呈现弱化趋势。但这种现象只存在于内侧颞叶响应性神经元中。最后，单个神经元发放潜伏期和γ波增加以及慢波/θ波降低都呈现显著性相关，说明单个神经元响应性降低（潜伏期延长）正是认知走神的神经学基础。
图4：认知走神与内侧颞叶局部场电位的γ波增加的弱化和慢波/θ波降低的弱化有关。
a.内侧颞叶响应性通道的局部场电位的功率改变的时频分解（31次实验中共270个通道）。列指所有试次（左）、快试次（最低的反应时，中）和慢试次（最高的反应时，右）中的平均功率改变。暖色和冷色分别表示功率的增加和降低。黑色矩形突出刺激诱发的γ波（>45Hz）功率增加；粉色矩形突出刺激诱导的慢波/θ波（2-10Hz）的功率降低。
b.快慢试次中γ波功率增加（上图）和慢波/θ波功率降低（下图）的时间进程。
c.邻近内侧颞叶的非响应通道和a图中类似的时频分解（31次实验中198个通道）
d.邻近内侧颞叶的非响应通道和b图一样的时间进程。
e. 内侧颞叶响应性（左）和非响应性（右）通道的γ波（45-100Hz，50-600ms）功率增加的中位数。星号指快慢试次间显著性差异（**P <0.007，Wilcoxon signed-rank tests）。
f. 内侧颞叶响应性（左）和非响应性（右）通道的慢波/θ波（2-10Hz，300-700ms）功率降低的定量（中值）。星号指快慢试次间显著性差异（***P <1 × 10-7，Wilcoxon signed-rank tests）。在e和f中，误差棒指局部场电位通道间的标准误（270个响应性和198个非响应性通道），灰点和线指22个响应性通道和17个非响应通道的实验。绿，快试次；橘，慢试次。
g.单个神经元响应潜伏期和γ波功率增加强度的散点图显示在慢试次中动作电位发放的潜伏期增加是显著与局部场电位γ波功率增加的弱化相关(Spearmancoefficient r = –0.17, P = 0.007)。
h.单个神经元响应潜伏期和慢波/θ波功率降低强度的散点图显示在慢试次中动作电位发放的潜伏期增加是显著与局部场电位慢波/θ波功率增加相关(Spearmancoefficient r = 0.22, P = 4.5 × 10-4)。
综上所述，作者从不同神经学层面阐述了认知走神的机制，首先是单细胞层面，内侧颞叶响应性神经元的反应性降低（体现在动作电位的幅度降低，潜伏期延长，时长增加）；其次是局部场电位层面，局部节律的改变（γ波增加-慢波/θ波降低的弱化）。
参考文献：Nir Y, Andrillon T, Marmelshtein A, et al.Selective neuronal lapses precede human cognitive lapses following sleepdeprivation[J]. Nature medicine, 2017, 23(12): 1474.
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