来自日本筑波大学的Suwabe等人在PNAS上发文称，短时轻度运动可以增加海马神经元活动，促进海马齿状回中的神经生成，并增强海马与皮层区域之间的功能连接强度。生理心理交互分析表明，功能连接强度可以预测个体记忆水平的改善程度，从而表明短时轻度运动可改善海马记忆功能。
关键词：轻度运动 海马 记忆PPI
体育锻炼对神经认知功能有益，包括海马（从解剖学的角度来看，海马常被看做侧脑室颞角的一个内侧凸起。它由CA1、CA2、CA3和CA4等区域组成。）依赖的情景记忆。日本茨城县筑波大学健康与运动科学学院运动生物化学与神经内分泌实验室的Suwabe和Soya等人在PNAS（IF:9.504）发文称，之前在动物中使用特殊跑步机跑步模式（special treadmill running model）的工作表明，无压力的轻度运动可增加海马神经元活动，促进海马齿状回（DG）中的神经生成，从而改善空间记忆能力。然而，通过轻度运动对海马记忆功能的快速修改和这些变化的确切机制，特别是对DG（dentategyrus，齿状回）和CA3区域中作用的模式分离的影响，尚待阐明。为此，我们采用了剧烈运动设计（acute-exercisedesign），结合高分辨率fMRI技术，能够解析海马子区域。单次10分钟的轻度运动（30％VO2peak最大摄氧量）可以快速增强模式分离，增加海马DG/CA3和皮层区域之间的功能连接（即海马旁回，角回，和梭形回旋）。更为重要的是，功能连接的增强可以预测个体水平的记忆改善程度。这些结果表明，短时间的轻度运动可能通过增加DG/CA3-新皮质功能连接进而增强海马记忆功能。
意义
我们以前的工作表明，温和的体育锻炼可以促进啮齿动物更好的记忆。此次研究中，我们在健康的年轻人中使用功能性MRI来评估短暂的轻度运动对记忆过程的大脑机制的直接影响。我们发现这种简短的干预方法能够迅速增强高度详细的记忆处理，并导致海马和周围区域的功能活动增强，以及海马和皮质区域之间的功能连接增加，这些区域与增强记忆有关。这些发现代表了一种与瑜伽和太极拳同等的缓慢的运动可以改善记忆力的机制。未来的研究应该测试定期轻度运动对年龄相关记忆丧失的长期影响。
体育锻炼是促进心理健康的重要干预措施，包括海马依赖性记忆。运动对啮齿动物的海马神经可塑性和记忆有着众所周知的影响：然而，改善海马功能最有效的运动方案仍然是一个悬而未决的问题。可以根据是否引发应激反应来评估运动强度，这种应激反应是基于乳酸阈值（lactate threshold，LT）的。我们最近的研究使用运动动物模型，利用受控跑步运动来区分剧烈运动（LT以上）和无压力轻度运动（低于LT），这表明轻度运动可增加海马神经元活动并促进成人DG的神经发生，改善空间记忆性能。有趣的是，这些效果在剧烈运动受到抑制，即遵循一种剂量反应特征。基于这种证据，我们假设非常轻微的运动可以刺激人体海马，并通过海马网络中的功能激活改善情景记忆。
为了在人类中检验这一假设，我们使用了基于之前的人体研究的急性运动模型设计，结合高分辨率功能磁共振成像（fMRI）技术，能够解析海马子区域，以解析运动增强海马功能的神经基质。我们假设，轻度运动会增强齿状回介导的模式分离，即区分相似经历以保持存储的记忆彼此不同的过程。我们最近报道了在一项被认为依赖于DG介导的模式分离的任务中，急性中等强度运动（50％峰值氧气摄取峰值Vo2peak]）改善了高度相似项目的记忆区分表现。使用相同的实验设计，我们进行了两项实验，以研究急性非常轻、无压力的运动是否同样改善海马记忆，在任务执行期间使用高分辨率的海马子区域和皮质区域的fMRI识别潜在的神经机制。
方法
材料和方法
共有36名健康年轻人参加了这项研究;20名（平均年龄20.6±1.7岁，8名女性）参加了实验1，16名（平均年龄21.1±2.0岁，12名女性）参加了实验2。
被试没有神经或精神疾病史，或患有需要医疗护理的疾病。所有被试均具有正常或矫正视力。所有被试都提供了书面知情同意书以参与该研究。
实验1程序。所有参与者在随机顺序中分别进行对照组和锻炼组实验。所有实验在每天的同一时间对每个被试进行，并且实验在1200和1800小时之间开始。将两种实验分开至少48小时。参与者还被要求在实验前至少24小时不要运动且没有饮用酒精和咖啡因，以控制可能影响认知功能的外部因素。
实验程序的概要如图1A所示。在到达后20分钟，被试在躺着的自行车测力计上进行10分钟的轻度运动，EX（锻炼组）负荷相当于VO2峰值的30％。之前曾报道，单次10分钟的运动可以增强年轻人的前额叶激活和执行功能；因此我们在这次实验中使用了相同的参数。在运动期间每分钟记录一次心率（HR）和Borg的感知运动评分。在对照组中，被试坐在躺着的自行车测力计上10分钟并且没有踏板。在10分钟的运动或休息期后大约5分钟，参与者开始了任务阶段。完成任务后，参与者休息45分钟，同时观看电影（低唤醒刺激），没有声音，以避免入睡。在休息期之后，参与者完成了记忆识别任务的刺激实验。
再认记忆任务。本研究中使用的任务包括编码和检索阶段（图1A）。在编码阶段，参与者在计算机屏幕上的白色背景上观看了一系列196张日常物品的彩色照片，并且需要判断所显示的项目是否代表室内或室外物体。在检索阶段，参与者查看了一系列256种不同对象的彩色照片，并被要求通过按下按钮将每个项目识别为“旧”，“相似”或“新”。在检索阶段中提出的项目中有64个（25％）是“旧的”，或者是在编码阶段（目标）中呈现的那些项目的精确重复;128（50％）项目与编码阶段看到的相似，但不相同（刺激）;64（25％）是以前没有出现的“新”物品。在两个阶段中，每个图像呈现2秒，具有0.5秒的刺激间隔。所有参与者都使用未包含在实验任务集中的照片来进行练习（4个编码项目，8个检索项目）以确认他们对任务指令和程序的理解。
该任务测量具有不同相似度的刺激的辨别性能。根据每个相似物体对与目标的识别等级，将诱饵刺激分层为三个等级，即高，中，低相似性刺激。评级基于在n>100个成年人的正交数据集中进行测试，以获得高度稳定和可靠的评级。这优于使用简单的感知相似性评级或自动计算机算法来基于特征确定相似性，因为它考虑了特定对象的熟悉程度和“可混淆性”。我们在过去的许多研究中使用了相同的方法，并且已经在多个实验室中进行了复制。
实验2程序。整个实验设计和程序与实验1相同。斜躺式测力计放置在MRI扫描仪的前室中。在运动或休息10分钟后，在实验前按照指示将参与者快速放入扫描仪。HR是从放置在左食指上的MRI兼容脉搏血氧计得到的连续信号计算的。运动扫描间隔设定为5分钟，因为非脑干血流动力学变量如大脑中动脉平均血流速度和皮肤血流量在轻度运动10分钟后增加，并在5分钟内恢复到基础水平。收集结构磁共振扫描用于解剖定位，随后在每个参与者的第一个实验进行功能性EPI扫描。
MRI数据采集。在筑波大学的Cybernics研究中心，使用具有32通道灵敏度编码头部线圈的3T飞利浦扫描仪获取神经影像数据。使用高速T2与加权EPI序列收集功能图像，采集矩阵大小为64×64，重复时间为2000ms，回波时间为35ms，翻转角为70°，视角（FOV）为96×96mm，SENSE平行折减系数为2，面内分辨率为1.5×1.5×1.5mm。每个体积包括19个倾斜的1.5mm厚的轴向切片，没有平行于海马体主轴的间隙并且双侧覆盖内侧颞叶。每次运行包括144次试验，每次试验呈现2000ms，间隔刺激间隔为500ms。使用T1加权序列收集了高分辨率结构扫描，FOV为384×384mm，重复时间为12 ms，回波时间为5.9ms，翻转角为9°，包括250个倾斜切片。
fMRI数据分析：一般线性模型回归。只有测试数据包含在分析中。使用基于多重线性回归的去卷积方法，使用基于试验类型的行为向量（即，目标命中和未命中，CR和FA）来对数据建模。除了对感兴趣的试验进行建模之外，还将头动参数作为协变量输入到模型中，以减少对任务相关参数估计的影响。此外，回归掉来自白质和全脑的信号。
由回归分析得到的统计拟合系数表示试验类型与体素中给定时间点的基线之间的活动差异。将拟合系数与预期血液动力学反应（试验开始后3-12秒）的总和作为模型对每种试验类型的相对响应的估计。使用方差分析进行组分析，其中试验类型和条件（锻炼组和对照组）作为固定因子，参与者作为随机因子嵌套在条件内。每个参与者的整体F统计量（即由任务的任何方面调制的活动）在P<0.05的阈值化，具有19个体素的聚类校正阈值以创建“任务活动”体素的模，然后是结合解剖学ROI，创建新的功能/结构ROI。重要的是，使用整体F统计量消除了对圆形度的担忧，因为没有根据感兴趣的对比度选择体素。每个ROI中的平均活动被提取以进行二阶分析。该方法减少了体素选择偏差并增强了信噪比。这在海马体（DG/CA3，CA1和下丘脑），皮质区域（颞叶皮质，PRC，EC和PHC）和杏仁核中8个双侧ROI。计算诱饵CR与诱饵FAs期间的活动对比。使用具有条件（锻炼组和对照组）和区域（DG/CA3，CA1，下丘脑，颞叶皮质，PRC，EC，PHC，杏仁核）的重复测量ANOVA进行后续测试。我们将所有海马亚区域ROI都保留为双边投资回报率，并且没有将它们分割为半球以减少比较次数，因为我们没有先验理由在这项特定任务中从右向左分离。当ANOVA检测到显着的主效应或相互作用时，我们使用Bonferroni方法调整显著性阈值，以通过事后检验比较来解析效果。
fMRI数据分析：区域间相关性和相互作用。我们用测试数据进行了广义PPI分析。分析中的这些分析步骤的详细信息，简言之，正相关表示在给定条件下显著体素与种子区域之间的正相关，负相关同理。
在广义PPI分析中，该回归量被输入一般线性模型，其中随后的β权重反映了与种子区域相关的相关程度。为了限制体素对功能采集边缘的影响，我们删除了最外层的数据。
为了可视化整个大脑的相关结构，PPI分析是基于体素而不是基于ROI的。在这些情况下，我们应用了适当的统计修正。使用t检验（3dttest++）在组级别分析个体受试者图谱。组内分析中的体素被认为是显著的标准为P<0.05，FWE校正。
在实验1中，我们评估了10分钟急性轻度的运动（30％VO2peak;被定义为“非常轻微”运动）对记忆识别任务的表现的影响。我们将运动时间设定为10分钟，因为我们过去的工作表明，至少10分钟的运动可以提高认知能力。健康的年轻人在2种条件下进行了评估，控制组（CTL）和实验组（EX），在不同时间以随机顺序(Fig.1A)。
实验条件，随机设置对照组和锻炼组。考察与未作运动时的记忆力进行重复测试。在锻炼组中，参与者在卧式自行车测力计上进行了10分钟的轻度强度运动，最高氧气摄入量为30%时情况，在对照组中，被试静静地坐在测力计上，而不是进行锻炼。所有其他条件保持不变。在锻炼组或对照组中，10分钟后，被试执行前面描述的记忆区分任务的显式版本。在测试阶段，被试需要在被展示日常物品的照片中，要求指出每件物品是室内物品还是室外物品。接下来是识别测试，其中要求被试将每个项目识别为“旧”（目标：先前看到的项目），“类似”（与先前查看的图像相似但不相同）或“新”（以前没见过的新物品）。类似刺激在与目标的助记符相似度方面有所不同，从而允许我们参数化地操纵干扰水平。依赖于记忆干扰水平的区分表现的参数变化与年龄相关的缺陷，有氧运动相关的记忆改善以及DG/CA3中的功能信号密切相关。因此，该任务及其相应的类似判别测量适用于评估个体齿状回的模式分离能力的变化。此外，我们评估运动引起的心理情绪变化，以检查轻度运动的急性发作是否会导致唤醒水平增加，这反过来可能会改善海马的记忆功能。
图1（A）实验程序概要。参与者在不同的实验日进行了10分钟的运动或休息之后，进行记忆识别任务的研究阶段。参与者在进行测试阶段之前等待约45分钟，这是一项“旧—类似—新”判断任务，使用旧的、相似、新的项目作为刺激条件来研究海马模式分离特别敏感。
（B）LDI评估高，中，低记忆相似性的能力。与对照组相比，轻度运动改善了高、中相似性的LDI值，P<0.05。（C）心理唤醒水平增加与高相似性刺激的LDI改善呈正相关。
在实验2中，我们使用高分辨率fMRI评估了观察到的行为效应的神经基质。参与者在10分钟的轻度运动会后约5分钟内在MRI扫描仪中的进行助记识别任务，我们比较了EX和CTL条件之间的关键模式分离期间的神经活动，用正确拒绝减去错报的（correct rejections (CRs) minus lure falsealarms，FAs）。此外，我们使用心理-生理交互作用分析评估海马子区域和皮质区域之间的功能相关性。
结果
急性轻度运动的生理和心理反应。
在两个实验中，我们首先确认根据ACSM指南，锻炼组在结束时的平均心率在非常轻的强度范围内。
我们在整个实验中测量了唾液淀粉酶和皮质醇水平。对唾液α淀粉酶水平的进行两因素重复测量方差分析揭示了条件和时间点因素之间的显著交互作用（p<0.001）。Bonferroni校正的事后比较显示，EX条件下的唾液α淀粉酶水平显著高于运动后期。唾液皮质醇水平的差异在条件之间不显着。
我们还通过二维情绪量表测量了心理情绪状态（唤醒和愉悦）。对唤醒水平进行的两因素的重复测量方差分析显示，条件和时间点之间存在显著的交互作用（p<0.001）。Bonferroni校正的事后比较显示，EX条件下的觉醒水平在运动后会显著升高，并且在运动前的训练期间没有显著差异。愉悦水平在不同条件之间没有显著差异，并且在时间点上没有表现出交互作用。
运动增强了海马网络中的模式分离相关活动
我们进一步对fMRI信号（类似CRs-类似FAs）进行重复测量ANOVA，我们选择海马和颞叶内侧区域作为感兴趣区域（ROI）。发现区域和条件之间存在显著的交互作用。事后比较发现，包括DG/CA3和下丘脑在内的海马子区域条件，与对照组相比，EX组的激活水平更高。我们还观察到内嗅皮质和海马旁回皮质（para hippocampal cortex，PHC）的激活增加。
DG/CA3和皮层区域之间的功能连接增加
为了评估运动是否影响海马和新皮质部位之间的功能连接，我们进行了PPI（生理心理交互psychophysiological interaction）分析。在EX组和CTL组中，我们在特定试验期间（CRs-FAs），从种子区（DG/CA3，CA1，下丘脑和全海马ROI）中提取活动的时间序列。具体而言，我们假设：记忆区分能力的改善是由DG/CA3区域与涉及记忆的海马外/皮质区域之间的功能连接性增加所导致的。在CR条件下，以双侧的DG/CA3脑区为种子点，我们发现其与左角回，左梭形回和左PHC有显著相关，我们进一步检测到DG/CA3与左侧视皮层之间存在显著正相关，并且DG/CA3与颞叶之间存在显著负相关。相反，当我们选择整个海马体（包括DG/CA3之外的CA1和海马下托）时，我们发现在CRs期间DG/CA3区域与双侧PHC之间存在显著相关性，而不是角回或梭状回。在FAs期间，种子区域均未与DG/CA3区域有显著相关。最后，选择CA1或海马下托未显示在校正阈值后存活的显著相关性。因此，DG/CA3似乎在CRs期间对皮层交流做出某种特定的贡献。
增强的功能连接与记忆改进相关
我们接下来评估这些相关性是否可以预测在EX条件下观察到的行为收益。我们计算了来自行为数据（LDIEX- LDICTL）性能指标的简单改变，并将其与PPI种子和目标区域之间相关性变化的幅度做相关性分析。DG/CA3与角回（r = 0.64，P<0.01），梭形回（r = 0.57，P<0.05）和PHC（r= 0.62，P <0.01）之间的较高相关性预测了行为表现的改善。在DG/CA3和初级视觉皮层或颞叶之间未检测到显著相关性。此外，当选择全海马作为种子点时没有发现显著的相关性。因此，DG/CA3与已知的涉及记忆内容的详细形式的皮层区域之间的特定相关性似乎预测了与运动相关的行为改善。
图2（A）海马和（B）其他ROIs的神经活动简单描述。纵坐标数值表示主要的fMRI信号的模式分离对比（CRs—FAs）。在所有海马子区中，与CTL相比，EC和PHC在EX过程中表现出较高的激活水平。（C）ROI分割的冠状视图是根据自定义模板。选择的代表性切层是从前到后的冠状位。可以根据下面显示的颜色来区分ROI。注： PRC，鼻周皮层，TempPole，颞极。
图3.PPI分析结果。（上图）与CTL组相比，EX组的皮质区域内的体素与海马子区DG/CA3之间的相关性关系有着较高的环境依赖性。（下图）DG/CA3与指定区域之间的 PPI连接性程度和由于锻炼造成的LDI的增强存在显著相关。观察到这些脑-行为关系在左侧角回，左侧梭状回，左侧海马旁回。
讨论
本研究的结果表明急性温和运动改善了海马记忆功能，尤其是齿状回的模式分离。此外，根据高分辨率fMRI分析，海马-皮质网络作为记忆改善的潜在神经基础参与其中。虽然有关于人类大脑运动效果的大量文献，包括长期中等强度运动干预对海马体积和齿状回脑血容量的影响，但这项研究表明急性轻度运动能增强海马记忆功能。
由于DG/CA3区域对感觉输入的微小变化高度敏感，因此先前的模式分离研究的标志性特征是对高度类似任务的辨别性能的影响。实验2的结果在扫描条件下复制了在实验1中观察到的行为效应，同时使用相同任务的连续识别变体。轻度运动（10分钟）增加了脑活动，特别是在海马亚区，以及内嗅和海马旁皮质。其他区域例如皮质、颞叶和杏仁核，在激活中没有表现出变化，表明这种效应对某些大脑区域是特异性的，而不是继发于运动引起的全局大脑变化。这个特定的脑区域网络可能涉及与海马体一起处理感觉输入，或者表示与当前体验不同的信息。PPI分析得出，在CR期间，运动增加了DG/CA3与相关记忆皮质之间的功能连接，并且增强的幅度与记忆改善的幅度正相关。这些发现支持这样的假设：轻度运动通过促进DG/CA3与周围新皮层区域的连接来改善海马记忆。
实验1中的行为结果支持并拓展了我们先前的研究结果，即在LT附近的中等强度的急性运动对海马记忆产生积极影响。轻度运动不会增加唾液淀粉酶和皮质醇激素的释放，因此被认为是无压力运动，正如本研究中通过稳定的唾液水平所证实的。轻度运动是非常实用和可行的，特别是对于身体残疾和身体健康水平较低的老年人和个人。我们之前研究已经表明，急性轻度运动可以积极地改善前额叶的执行功能，这里我们提供的证据表明，轻度运动也可以改善海马模式的分离能力，并提出机制解释这种改善在海马子区域和海马—皮层交流的水平。重要的是，这种可塑性的形式不同于先前报道的运动干预的神经发生的作用，其在更长的时间尺度上进行。我们观察到的增加的连接性可能与突触发生相关，过去的研究表明，如果没有整合到功能网络中，也许通过锻炼增加连通性可以实现这种整合。
增加的环境依赖的功能连接性与细节记忆所涉及跨海马和新皮层的想法是一致的。PHC被认为是处理上下文关联的大脑区域网络的一部分，并且涉及联想记忆。有趣的是，DG/CA3与颞叶（左）在EX条件下是负相关。因此，这也可以更有力的说明锻炼的效果。总之，这些大脑区域在表征高精度记忆中起作用，并且与DG/CA3的通信的增加可能有助于改善记忆辨别力。
虽然通过轻度运动暂时调节模式分离的分子、突触和化学基础仍然很不清楚，但心理唤醒的变化与改善的认知表现之间观察到的相关性，与我们之前的研究结果相似，表明与轻度运动相关的唤醒系统的激活可改善海马记忆。DG功能受几种神经调节系统的调节，包括来自内侧隔膜的胆碱能输入。胆碱能调节也被认为是在回忆和储存之间转换海马网络模式。轻度运动如跑步，在动物中行走会增加海马乙酰胆碱浓度。通过运动上调乙酰胆碱，可以增加唤醒水平并改善DG之间的模式分离。
这项研究有一些局限性。首先，在目前的实验设计中，运动对编码的影响无法与对存储/整合的影响分开。需要一项研究后干预设计来评估运动对促进编码与储存机制的不同贡献。其次，我们采用了高分辨率的血氧水平依赖性fMRI序列，侧重于内侧颞叶和枕叶区域，因此无法充分评估可能涉及的其他大脑区域的活动，例如，额叶。最后，优化这种效果所需的运动强度是未知的。先前在啮齿动物中的研究结果表明，与激烈的运动训练相比，轻度运动训练可以增加新生神经元的生存和成熟，并能够使得大量基因和蛋白质的表达，这表明轻度运动比其他运动好处更多。但需要进一步的研究来支撑这些要点。
总之，本研究表明，一次短时轻度的运动，与慢速行走或传统的东方运动如瑜伽和太极拳相比，可改善海马体记忆模式分离，可能通过增强海马子区域的功能活动水平和支持DG/CA3-新皮质之间的关联。这些对急性运动的短暂反应是海马适应人类和动物中观察到的慢性干预的潜在基础。这是特别重要的，因为包括阿尔茨海默病在内的许多疾病中都存在偶发性记忆丧失，目前对于治疗和干预的效用知之甚少。考虑到老年人和弱势群体常见的身体能力和活动限制，使用轻度运动来减缓或避免认知能力下降是未来运动调查的重要途径。
参考文献：SuwabeK, Byun K, Hyodo K, et al. Rapid stimulation of human dentate gyrus functionwith acute mild exercise[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences,2018, 115(41): 10487-10492.
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