重度抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）的神经生理学已成为经颅磁刺激（TMS）研究的关注点。TMS结合脑电图（TMS-EEG）的方法可直接测量背外侧前额叶皮层（DLPFC）的诱发活动。来自加拿大的成瘾与心理健康中心的Voineskos等人通过比较健康被试与病人，得出MDD组中DLPFC的TMS-EEG反应差异：具体来说，TMS-EEG标记物与抑制性和兴奋性神经生理过程及其平衡相关。本研究发表在最新的Biological Psychiatry杂志上。
方法：30名MDD参与者和30名年龄和性别匹配的健康参与者进行单脉冲TMS-EEG评估DLPFC的抑制和兴奋。通过全局平均场幅度分析TMS-EEG波形。
结果：MDD的DLPFC中TMS-EEG异常。抑制措施在MDD组的N45和N100比健康被试更大。 ROC分析中，N45波幅预测疾病状态的敏感性为80％，特异性为73.3％，准确性为76.6％（AUC = 0.829，p <0.001）。GMFA-AUC（全局平均场幅度-曲线下面积）在MDD中显著更大，P60也是一样。在健康被试中，抑制性N45与兴奋性GMFA-AUC之间存在正相关，但MDD中不存在，表明MDD的抑制和兴奋之间存在潜在的不平衡。
关键字：TMS EEG 重度抑郁症 背外侧前额叶（DLPFC）
前言：
在多种研究方式中重复发现左背外侧前额叶皮层（DLPFC）与MDD病理生理学相关联。MDD患者左侧DLPFC的功能减退在功能成像研究中显而易见。经颅磁刺激（rTMS）成为治疗左侧DLPFC的可行方案，在高频下用于激活MDD中的DLPFC。
经颅磁刺激（TMS）可用于测量皮质抑制和兴奋。TMS与脑电图（TMS-EEG）的组合已经支持了与MDD（例如DLPFC）更密切相关的脑区域中的神经生理指标的研究。
据我们所知，没有研究评估MDD患者DLPFC的抑制和激发的TMS-EEG测量。因此，在本研究中，我们的目的是检查MDD和健康受试者中DLPFC的TMS-EEG抑制和兴奋的差异。我们假设MDD的TMS-EEG在DLPFC中抑制和兴奋的神经生理学测量将显著改变。具体而言，鉴于以前的TMS-EMG对MDD皮质抑制的研究和MDD中观察到的前额叶功能低下，我们假设皮质活动的TMS-EEG测量将显示抑制（N45和N100）和兴奋（P60和GMFA-AUC）。
方法：
共60名被试，30名患有MDD，30名性别匹配的健康人，年龄匹配至2-1年内。MDD个体在治疗之前接受TMS-EEG测试作为基线。所有参与者都是右利手。汉密尔顿抑郁量表（HRSD-17）得分> 20，证明是活跃的重度抑郁发作。也按照一定的入选标准选择健康被试（排除精神病理学，在过去6个月内有过DSM-IV物质依赖史，有明显不稳定的医学疾病或癫痫病史等等）。
TMS
在左运动皮层和DLPFC上施用单相TMS脉冲。为了定位运动皮层，将线圈置于电极FC3和C3之间，是引发运动诱发电位（MEP）的最佳位置。确定DLPFC的最佳位置为额中回三分之一处的中间和前断的交界处[Talairach坐标（x，y，z）= [-50, 30, 36]，对应于布罗德曼9区域的后部区域，与布罗德曼46区的上部重叠。并在对应的在EEG帽上标记相应的位置。
静息态运动阈限（RMT）
在每个实验开始时，通过将TMS的单脉冲施加到运动皮层中的最佳位置来确定RMT（resting motor threshold）。RMT定义为在10个试次中≥5次引发MEP>50μV所需的最小刺激强度，并且在定位EEG帽之前和之后确定一次。
EEG记录和分析
64导脑电，参考位于Cz。另外，四个电极放置在每只眼睛的外角上，以及左眼上方和下方。确定刺激强度，在20个试次中引起平均的峰-峰MEP振幅1mV。使用EEGLAB，FieldTrip和MATLAB中的自定义脚本（R2015a，The Mathworks，USA）进行EEG数据分析。TMS脉冲数据分段（-1000至1 000ms），基线校正（- 500至200ms）和TMS脉冲数据（-2至20ms）要被移除并进行线性插值。对数据进行降采样并检查极端噪声（即，肌肉运动，坏电极）。第一次独立成分分析来检测和去除TMS尾部和大幅度肌肉伪迹。滤波范围为1-100Hz和带通滤波（58-62Hz）。第二次独立成分分析从数据中去除其他伪迹（即眨眼，眼睛运动和肌肉伪迹）。然后用球形样条插值代替缺失的电极，并将数据重新参考到平均参考（在所有电极上）以进一步分析。
GMFA分析
计算诱发位置的最大振幅，用于评估大脑对TMS-EEG的反应。计算单个被试在GMFA内（局部最大）成分的峰值和潜伏期。在最终分析之前，检查所有成分。N45振幅计算为在45±10ms之间的GMFA的平均振幅。P60振幅计算为在60±10ms之间GMFA的平均振幅。N100振幅计算为在100±20ms之间GMFA的平均振幅。GMFA-AUC的计算为TMS脉冲后的55-275ms之间的GMFA的总和。
统计分析
所有统计分析用SPSS进行。计算MDD组的HRSD-17和ATHF的平均分数。使用Kolmogorov-Smirnov正态性检验评估数据的分布，因为两组的数据都不是正态分布的，进行了对数转换。对两组进行独立样本的t检验：N45、P60和N100振幅和GMFA-AUC值。考虑到进行多重比较的可能性，我们将alpha设置为0.0125（N45，P60，N100，GMFA-AUC）。对MDD，在GMFA1成分和顺序变量（HRSD-17评分，HRSD-17的自杀评分，ATHF得分和性别）之间进行Spearman的相关性分析，对所有被试的GMFA成分和性别之间进行Spearman相关性分析。两组的GMFA成分和年龄（年）（两个连续变量）之间都进行了Spearman相关性分析。用若干变量进行接受者操作特征（ROC）分析以确定与TMS-EEG变量的预测关联。
结果
表1中列出了人口学信息。在RMT上，两组之间无显著差异。
表1. 人口学信息
GMFA成分分析
N45波幅
MDD组的平均N45幅度显著大于健康组（图3a）。由于N45振幅的非正太分布，进行对数转换，结果相同。在患有MDD的参与者中，N45振幅与年龄，性别，ATHF评分，抑郁的事件发生次数、HRSD-17评分或HRSD-17自杀子评分之间没有相关性。在N45和疾病状态（作为二分变量：0 =健康，1 = MDD）之间进行ROC分析。 N45振幅正向预测抑郁症状态，敏感性为80％，特异性为73.3％，准确性为76.6％（AUC = 0.829，p <0.001）（图4）。
图3、健康被试和MDD病人之间的TMS-EEG标志物的差异，抑制成分包括N45，N100，兴奋性成分有P60和GMFA-AUC。
图4、ROC分析：N45幅度预测抑郁症状态，敏感性为80％，73.3％的特异性和76.6％的准确性。
N100波幅
MDD组N100平均振幅也显著大于健康组（图3b）。由于2组的N100振幅分布非正态，因此进行对数转换，结果相同。在MDD中，N100振幅与年龄，性别，ATHF评分，抑郁的事件发生次数或HRSD-17自杀分数之间无相关性。MDD的N100幅度和总体HRSD-17评分之间存在正相关关系。然而，N100振幅和HRSD-17评分变量的变化的ROC分析不显著，N100振幅和疾病状态之间的ROC分析也不显著。
苯二氮卓类药物对MDD的N45和N100的影响
由于苯二氮卓类药物对皮质抑制的影响，我们比较了在研究招募时11个使用苯二氮卓类药物的MDD与其余19人。苯并二氮卓与非苯二氮卓类药物之间的N45或N100无显著差异。
P60振幅
MDD组P60成分的平均幅度显著大于健康组（图3c）。由于健康组或抑郁组的P60振幅分布非正态，因此进行对数转换，结果相同。在MDD中，P60幅度与年龄，性别，ATHF评分，抑郁的终生发作次数，HRSD-17评分或HRSD-17自杀子评分之间没有相关性。因为没有在任何临床变量和P60之间有关，未进行ROC分析。
曲线下面积 (GMFA-AUC)
MDD组的GMFA-AUC显著大于健康组（图3d）。由于GMFA-AUC的分布对于健康组或抑郁组都非正太，因此进行了对数转换，结果相同。在MDD中，GMFA-AUC幅度与年龄，性别，ATHF评分，抑郁症终身发作次数或HRSD-17评分之间无关。在MDD中，GMFA-AUC与HRSD-17自杀评分之间存在负相关。在GMFA-AUC和MDD中是否存在自杀意念之间进行ROC分析并不显著，GMFA-AUC与疾病状态之间也没有显著性。在健康组中，在抑制性N45振幅和兴奋性GMFA-AUC之间显示出正相关，MDD组中不存在。进行Fisher's z检验证明这两个相关性有显著差异，表示与疾病状态相关的抑制/兴奋之间的潜在不平衡（图4）。
由于MDD组的参与者正在服用几种不同类型的药物，我们将14名服用SSRIs的患者与16名未服用SSRIs的患者进行了比较。9名患者服用SNRIs，21个没有服用。9名患者服用抗精神病药物或情绪稳定剂治疗，21名没有。服用药物的患者与未进行任何这些分析的患者之间的N45，P60，N100或GMFA-AUC无显著差异。N45，N100，P60幅度或GMFA-AUC与健康组的年龄或性别都无相关性。
总结
我们的结果表明，与健康者相比，MDD中TMS-EEG抑制和兴奋测量中DLPFC异常的证据（图1-2）。具体而言，MDD组中与抑制相关的成分（即N45，N100）较大（图3a-b）。此外，ROC分析显示N45幅度预测疾病组敏感性为80％，特异性为73.3％，准确性为76.6％（图4）。DLPFC中的皮质兴奋的GMFA-AUC在MDD组中也显著更大，P60也是如此（图3C-d）。最后，我们发现MDD组的兴奋/抑制失衡，因为在MDD中没有观察到健康组中的抑制和兴奋的紧密耦合（图5）。
图1虚线表示TMS脉冲的时间为0，蓝线表示N45，红线表示P60，紫线表示N100
图2 GMFA图，虚线表示TMS脉冲的时间为0，蓝线表示N45，红线表示P60，紫线表示N100
图5、在健康组中存在皮层抑制（N45幅度）与兴奋（GMFA-AUC）的相关性，但在MDD患者中没有。
总之，本结果显示，TMS-EEG测量中的异常与抑制和兴奋相关。最重要的是，我们发现N45振幅显示出作为DLPFC的神经生理学生物标志物识别抑郁状态的潜在前景。虽然需要进一步的研究，但这有望揭示基于DLPFC生理学的MDD的潜在生物学标记。
参考文献：Voineskos D, Blumberger D M, Zomorrodi R, et al.Altered Transcranial Magnetic Stimulation-Electroencephalographic Markers ofInhibition and Excitation in the Dorsolateral Prefrontal Cortex in Major Depressive Disorder[J]. Biological Psychiatry, 2018.
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