来自斯坦福大学的Kaustubh Supekar和John Kochalka在Brain期刊上合作发表了关于自闭症儿童患者的中脑边缘奖赏通路（mesolimbic reward pathway）的缺陷与社交障碍之间关系的研究。本研究利用两个独立的数据集（共82名年龄、性别和智商相匹配的患有自闭症（autism spectrum disorder，ASD）的儿童和典型发育儿童）中的高角分辨率扩散加权图像（high angular resolution diffusion-weighted imaging，HARDI）和功能MRI图像，构建了the nucleus accumbens（NAc）和the ventral tegmental area(VTA)之间的白质连接和功能连接。其中，NAc和VTA是中脑边缘奖赏通路的核心脑区。本研究发现患有ASD的儿童在NAc和VTA之间的白质连接存在异常，并进一步地发现该结构性异常伴随着NAc和VTI之间对社交刺激响应的功能异常。至关重要地，本研究发现中脑边缘奖赏通路的结构和功能环路的异常与社交障碍显著相关。研究结果表明边缘奖赏通路的缺陷会导致患有ASD的儿童社交技能受损。该结论为人类社交兴趣降低的神经生物机制的探究提供了基础证据。

关键字：自闭症；中脑边缘奖赏通路；HARDI；纤维追踪；PPI；机器学习

被试招募

本研究在HARDI研究中招募了24名患有ASD的儿童和24名年龄、性别和智商匹配的发育中的儿童。同时，本研究在功能MRI研究中招募了16名患有ASD的儿童和20名相匹配的儿童。此外，本研究还采用验证数据集验证了HARDI部分的研究结果，验证数据集包含了17名患有ASD的儿童和17名相匹配的发育中的儿童。此外，本研究通过ADI-R分量表对ASD儿童患者的社交障碍、限制性重复行为和语言缺陷进行了评分。

HARDI研究的数据采集与处理

1. 本研究采集所有受试者的T1-weighted MRI图像和HARDI图像；

2. 本研究基于T1-weighted图像选取了NAc、Amygdala和VTA脑区作为感兴趣区；

3. 针对HARDI影像，在预处理的基础上，本研究首先采用概率追踪算法进行纤维密度（Fibre density）计算。其次，本研究将NAc作为种子点和将VTA和Amygdala作为目标区域进行概率追踪，计算了NAc-VTA和NAc-amygdala的纤维密度；

4. 本研究首先对纤维密度进行组间比较分析；其次，本研究采用相关性分析和多变量稀疏回归分析探究了结构连接和ASD严重程度的相关性。

功能MRI的数据采集与处理

1. 本研究采集了时间相关任务下的功能MRI。该任务主要是对社交（人脸）和非社交刺激（自然场景）两种刺激的感知。任务实验范式详见图4A；

2. 在数据预处理基础上，本研究采用generalized psychophysiological interaction(gPPI)进行了任务相关的功能连接分析。其中，本研究选取了NAc、VTA和Amygdala三个区域作为感兴趣区。

3. 本研究采用t-test对社交刺激（人脸）和非社交刺激（自然场景）的功能连接进行了组间比较分析。同时，本研究还采用相关性分析和多变量稀疏回归分析探究功能连接和ASD症状严重程度之间的相关性。

图1 在HARDI研究中中脑边缘奖赏通路的分析流程

研究结果

针对HARDI图像，本研究采用上述图1的数据处理流程。其中，中脑边缘奖赏通路的核心区域的白质追踪连接在两个数据中的所有儿童受试者上均可被检测。图2展示单个被试在NAc和VTA之间纤维追踪结果。

图2 患有ASD和发育中儿童的中脑边缘奖赏通路

患有ASD的儿童在中脑边缘奖赏通路的结构性缺失

在主数据集和验证数据集上，本研究对比了ASD患者儿童和典型发育儿童的NAc-VTA纤维密度。研究结果发现，与典型发育中儿童相比，ASD患者儿童的NAc-VTA的纤维密度显著降低（Mean_ASD=9.90*10^-6, Standard Deviation(SD)_ASD=7.24*10^-6，Mean_TD=1.64*10^-5, SD_TD=1.22*10^-5,t(46)=-2.24, P=0.03, Bayes factor=2.10, Cohen’s d=-0.65）。同时，本研究在验证数据集中也发现该结果(Mean_ASD=1.09*10^-5, SD_ASD=8.27*10^-6, Mean_TD=1.80*10^-5, SD_TD=1.14*10^-5,t(32)=-2.07, P= 0.03, Bayes factor=1.74, Cohen’s d=-0.71）。如图3A所示。为客观量化可重复性，本研究对t-test分析结果进行了额外的贝叶斯分析（Bayesian analyses），结果发现贝叶斯因子（BF₁₀）高达5.85。上述结果表明，患有ASD的儿童的中脑边缘奖赏通路存在结构上的异常。为验证上述结果，本研究同时探究了NAc和amygdala之间的纤维密度。研究结果发现，在两个数据中，ASD患者儿童和发育中儿童的NAc-amygdala的纤维密度未表现出显著差异（primary cohort: Mean_ASD=4.36*10^-6,SD_ASD =3.92*10^-6, Mean_TD=4.46*10^-6,SD_TD=2.24*10^-6, t(46)=-0.11, P=0.91, Bayes factor=0.29,Cohen’s d=-0.03; replication cohort:Mean_ASD=4.04*10^-6, SD_ASD =1.70*10^-6,Mean_TD=4.10*10^-6, SD_TD=2.02*10^-6,t(32)=-0.10, P= 0.92, Bayes factor=0.33, Cohen’s d=-0.03）。

患有ASD的儿童在中脑边缘奖赏通路的结构性缺陷与社交障碍密切相关

本研究在ASD儿童患者组分析了NAc-VTA追踪纤维密度和社交障碍之间的相关性。研究结果发现，在患有ASD的儿童中，NAc-VTA的纤维密度越低，则社交障碍（该评分通过ADI-R社交分量表进行测量）越严重。该结果在主数据集和验证数据集上均有上述表现（primary cohort: r_s(22)=-0.50, P=0.02,Bayes factor=3.57; replication cohort: r_s(15)=-0.62, P=0.01, Bayesfactor=4.24），同时本研究在混合数据集中也呈现相同结果（primary cohort + replication cohort: r_s(37)=-0.49,P=0.002, Bayes factor=17.67），如图3B所示。其中，贝叶斯分析中的贝叶斯因子（BF₁₀）高达37.95。此外，本研究在NAc-VTA的纤维密度和其他ASD症状评分之间未发现显著相关。该评分由其他ADI-R分量表测量，包括限制性重复行为（primary cohort: r_s(22) = - 0.06, P =0.80, Bayes factor = 0.39; replication cohort: r_s(15) = - 0.10, P =0.73, Bayes factor = 0.46）、语言障碍（primary cohort: r_s(22) = - 0.10, P =0.66, Bayes factor = 0.41; replication cohort:r_s(15) = - 0.48, P = 0.08, Bayes factor= 1.42）。

为进一步探究大脑-行为之间的关系，本研究采用了机器学习的方法：融合交叉验证的多变量稀疏回归。研究结果发现，在患有ASD的儿童中，仅ADI-R社交评分与NAc-VTA的纤维密度之间存在密切关联，而ADI-R交流及语言评分和ADI-R限制性重复行为评分与NAc-VTA的纤维密度之间则无相关性。同时，本研究在NAc-amygdala纤维密度和ADI-R社交评分之间未发现显著相关（primary cohort: r_s(22) = - 0.19, P =0.39, Bayes factor = 0.50; replication cohort: r_s(15) = - 0.12, P =0.67, Bayes factor = 0.46）。

图3 患有ASD儿童在脑中边缘奖赏通路的结构性缺陷及其与社交障碍之间的相关性

患有ASD的儿童对社交刺激在中脑边缘奖赏通路的异常功能连接

本研究分析了主数据集中36名儿童的任务相关的功能连接。其中任务范式是事件相关任务，包括社交（人脸）刺激和非社交刺激（自然场景）两类，如图4A所示；其中，NAc和VTA之间的功能连接通过gPPI进行计算。研究结果发现，与典型发育中儿童比较，患有ASD的儿童的NAc和VTA在人脸加工（相对于自然场景处理而言）的功能连接显著降低（mean_ASD = - 0.44, SD_ASD =0.57, mean_TD = 0.13, SD_TD = 0.82, t(34) = - 2.34, P =0.03, Bayes factor = 2.53, Cohen’s d = - 0.79）。如图4B所示。同时本研究也计算了NAc和amygdala之间的相关性，但本研究未发现显著的差异（mean_ASD = - 0.11, SD_ASD=0.78, mean_TD = 0.05, SD_TD = 0.74, t(34) = - 0.63, P =0.53, Bayes factor = 0.38, Cohen’s d = - 0.21）。上述结果表明，在ASD儿童患者中，中脑边缘奖赏通路的核心脑区对社交刺激的响应是非典型的功能交互。

患有ASD的儿童在中脑边缘奖赏通路的功能性缺陷与社交障碍密切相关

本研究探究了NAc和VTA之间功能连接与社交障碍之间的相关性。研究结果发现，在患有ASD的儿童中，NAc和VTA之间的功能连接越低，则社交障碍越严重（r_s(16) = - 0.57, P = 0.02, Bayes factor= 3.02）。如图4C所示。同时，本研究未发现NAc和VTA之间的功能连接与其他ASD症状评分之间显著相关，包括限制性重复行为评分（r_s(16) = - 0.18, P = 0.51, Bayes factor= 0.50）和语言缺陷评分（r_s(16) = - 0.07, P = 0.79, Bayes factor= 0.44）。此外，为探究大脑-行为关联的特异性，本研究采用了机器学习方法：融合交叉验证的多变量稀疏回归。研究结果发现，在ASD患者儿童中，仅ADI-R社交评分与NAc-VTA的功能连接之间存在密切关联，而ADI-R交流及语言评分和ADI-R限制性重复行为评分与NAc-VTA的功能连接之间则无相关性。同时，本研究在NAc-amygdala的功能连接和ADI-R社交评分之间未发现显著相关（r_s(16) = - 0.44, P = 0.10, Bayes factor= 1.21）。

图4 在儿童ASD患者中社交刺激在中脑边缘奖赏通路的异常连接及与社交障碍之间的相关性

总结：本研究为以下观点提供了强有力的证据，即中脑边缘奖赏通路在NAc和VTA之间连接断裂是患有ASD的儿童的社交障碍的基础。本研究认为异常的结构连接通过NAc和VTA之间的异常的信号和内容独立的功能交互极大地促进了ASD儿童患者的社交障碍。

参考文献：Supekar K, Kochalka J, Schaer M, et al. Deficits inmesolimbic reward pathway underlie social interaction impairments in childrenwith autism[J]. Brain, 2018, 141(9): 2795-2805.

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