有人提出，睡眠对记忆巩固的贡献是重新激活先前的编码信息。为解释携带再激活相关的记忆信息的神经机制，荷兰Nijmegen Radboud大学大脑、认知和行为研究所以及英国伯明翰大学心理学学院人脑健康中心Schreiner和Staudigl等人于2018.10在Cell reports杂志上发表文章。研究者探讨了与清醒阶段记忆再激活相关的内容特异性记忆特征是否在随后的睡眠阶段重新出现。结果表明，theta振荡调节清醒和睡眠阶段的记忆再激活。睡眠阶段的再激活模式以约1Hz的频率自动重新出现，表明慢波振荡的协调作用。
Inbrief：
Schreiner等人提出线索触发记忆的重新激活在清醒和睡眠过程中具有相同的神经特征。在这两种生理状态下，Theta振荡都参与了记忆的再激活。在睡眠阶段，再激活模式自动地以约1Hz的频率再度出现，这表明慢波振荡的协调作用。
Highlights：
theta在清醒和睡眠阶段都参与了记忆的再激活。
在睡眠阶段，再激活模式自动以约1Hz的频率再次出现。
中断再激活会减少巩固效应。
引言：
睡眠的记忆功能依赖于在非快速眼动睡眠阶段（NREM）新获得信息的再激活。关于啮齿动物的研究一致表明先前学习经历在睡眠阶段存在海马的再激活，并且人类的研究也第一次提供了类似证据。此外，有研究证明在睡眠阶段通过再次暴露于相关的记忆线索中（目标记忆再激活[TMR]）来触发再激活过程，这可以提高记忆巩固。
然而，调节再激活相关的记忆信息的人类神经机制仍然缺乏研究。此外，在清醒和睡眠阶段，记忆痕迹再激活是否是由相同的神经特征参与的，这在本质上也未知。本研究采用EEG和多元分析方法（multivariate analysis）研究了清醒和睡眠阶段的记忆再激活是否有共享的振荡模式，这些模式携带了记忆表征特异性信息。基于先前的发现，研究假设低频振荡相位传达一种表征（即内容）特异性时间编码。我们将一种新方法应用到最近发表的数据上，该方法揭示内容特异性记忆表征之间的相位相关的相似性（Fig. 1是实验设计和行为结果）。
我们为清醒阶段的记忆再激活过程和NREM睡眠阶段的再发生过程提供了证据。在这两种生理状态下，当记忆线索触发时，Theta振荡参与记忆再激活。睡眠阶段的再激活模式以约1Hz的频率自动再出现，表明缓慢振荡引起的高度协调。
方法：
被试：数据来自Schreiner(2015)（17人参与统计）。
任务：
Fig. 1 A)被试在晚上完成发音学习任务。learning阶段：学习将荷兰词(线索)和德语词(目标) 联系起来。cues recall-1：有反馈；cues recall-2：无反馈；然后睡眠3h，在睡眠阶段，80个荷兰词（40 cued和40 cued+反馈）呈现；最后进行记忆表现评估。
B) 在NREM阶段呈现单一荷兰词比呈现词比呈现配对的TMR和无线索词有更好的记忆表现。检索表现是回忆起来的单词的百分比。
EEG记录和预处理：128通道，在线采样率为500Hz，在线参考为Cz。使用BrainVision Analyzer软件对数据进行预处理。重参考为全脑平均参考，并被分段为-1000-3000ms。肌电或运动伪迹的试次手动删除。睡前EEG记录的眼动伪迹通过ICA矫正。对于每个阶段（recall1, recall2, TMR），基于被试在最后检索阶段的记忆表现，试次被分为remembered和non-remembered词。
计算的指标有：
1）单试次相位锁定值；
2）慢波振荡检测；
3）源估计；
4）TMR频谱；
5）Cluster-based nonparametric permutationtests；
6）频谱能量控制分析；
具体的分析内容：
清醒回忆阶段单词特异性的相位相似性：为了检测相位的内容(即词)特异性及其在清醒阶段成功回忆的时间过程，研究者采用配对相位一致性（pairwise phase consistency; PPC）来研究。先将数据分段为-1000至3000ms，然后采用6个cycles的复Morlet小波提取数据1-20Hz的相位（步长为0.5Hz和1ms）。
回忆和TMR之间的单词特异性的相位相似性：将分析集中在单线索的TMR条件。因此，研究测试睡眠前回忆和睡眠阶段单个词TMR之间是否共享记忆中内容特异性特征，这表明睡眠阶段的TMR是否导致这些特性的再激活。
结果：
5Hz的单词特定相位相似性表示清醒检索阶段的记忆再激活：
首先，研究目标是当在连续回忆实例中检索相同记忆内容时，识别相位内容特异性及其时间进程，表明与回忆相关的记忆再激活。使用PPC评估连续回忆实例（recall-1，recall-2）阶段检索相同记忆内容的相位相似性程度，并对remembered词和non-remembered词的3-16Hz频带进行对比。结果发现，在theta频带，remembered词的相位相似性显著高于non-remembered词（p=0.006），并在5Hz处达到峰值（Fig. 2A, 2B）。5Hz处相位相似性的时间进程表明remembered词和non-remembered词之间在早期存在显著差异（p=0.008；Fig. 2C）。此外，分析发现，频谱能量没有扭曲相位相似性结果，并且结果不太可能由听觉刺激相似性驱动。然而，通过评估学习和两个回忆实例之间的相位相似性来测试这种可能性，学习以荷兰单词的出现为零点分段。
Fig. 2 A) 线索出现后的早期(t=0s)，在theta范围内，在成功的检索过程中观察到相位相似性显著增强。t值显示的是显著的电极点的加和。
B) 平均时间和电极点的相似性统计结果，峰值在5Hz。C) 5Hz时，相位相似性的时间进程和地形图，表明记忆内容的快速再激活。突出显示最强电极中心的时间窗。在时间窗中，电极点被平均，展现了内容特异性相位相似性效应。地形图呈现0-2.5s的t值平均。
theta相位一致记忆再激活在NREM睡眠阶段再次发生：
研究者测试在清醒(recall2)和睡眠阶段(TMR)的激活过程中，这些由5hz相位相似性跟踪的特定内容特征是否会被共享。由于在TMR线索出现后的任何时刻都可能出现睡眠阶段的记忆再激活，所以用滑动窗方法检测recall2和TMR的相位相似性。
睡眠阶段后remembered词与recall2阶段的对应词配对，并与non-remembered词进行对比。在睡眠前阶段表现最强内容特异性的1s时间窗作为滑动窗。关于remembered词和non-remembered词的平均差异统计数据揭示了在TMR阶段，与回忆相关的相位模式在5Hz频带右颞叶电极上的再激活（Fig. 3A）。频谱功率的差异不会影响结果。为评估频率特异性，对3Hz和8Hz进行了同样的分析(ps>0.16)。为了检验测量方法是否是由听觉刺激相似性驱动，评估了学习和TMS之间的相位相似性。没有观察到显著结果（p > 0.3）。
为检查再激活效应的时间进程，对显著电极进行相似性度量平均，并对每个时间点计算t值。两个不同的再激活事件出现，峰值分别在390ms（t16 = 4.49; p = 0.0003）和1990ms（t16= 4.59; p = 0.0002）。这种结果模式表明，在睡眠阶段呈现记忆线索激发以约1Hz的频率波动的记忆再激活（Fig. 3D）。
为测试在TMR相似性度量中发现的1Hz频率是否是由慢振荡活动所驱动，检测所有TMR数据段中的慢振荡（SOs）（n=581.7±26.5）。正如所料，SOs在睡眠阶段规律出现（n=416.58±122.61），表明在1Hz频率下相位相似性的波动确实可能由慢波振荡活动所驱动（Figures S3H–S3K）。测试recall和TMR时间窗的所有组合表明，在TMR阶段没有再激活任何额外的recall事件（Fig. 3B）。为评估皮层源效应，使用（DynamicImaging of Coherent Source: DICS）波束形成器评估虚拟传感器上的相位相似性。源水平对比表明右（副）海马区域存在差异，以及左额叶区域包括额回和脑岛叶存在更广泛的差异（Fig. 3C）。
因为在睡眠阶段呈现Dutch-German词消除TMR对后期记忆表现的有益影响，因此分析集中于recall和单线索TMR之间的相似性度量（Schreiner et al., 2015）。基于这一行为结果，预测在TMR阶段提供线索和目标词将阻止与功能性相关的记忆再激活过程。随后remembered词与non-remembered词的平均差异无显著性意义（p>0.17）。由于地形图分布类似于研究的主要结果（Fig. 3E），所以使用相同的电极聚类来表征时间进程。结果发现词对TMR在270ms峰值有早期再激活（t16= 3.2; p = 0.005），因此第二个词出现后，没有观察到随后事件，这表明第2个刺激的出现可能阻碍了进一步的记忆再激活。
Fig. 3 A)在TMR过程中，TMR阶段在5Hz频率的回忆相关相位模式的反复激活出现在右颞电极上。地形图显示了remembered词与non-remembered词(0-2.5s)的平均相位相似性差异的测试统计量。时间过程描述了突出电极t值的平均值(n=6)。给定时间点的相位相似性反映了在这个时间点附近的±500 ms窗口中计算出的相似性。
B) 检索阶段的各个时间点与确定了相似性在发生模式的TMR之间在5hz处进行相位相似性的评估。
C) 源重建。remembered词与non-remembered词的相位相似性差异表明，右(对)侧海马区和左侧额叶区有不同程度的影响。
D) TMR相似性度量的频谱显示1Hz再激活周期。
E) 与行为预测一致，在TMR线索后提供目标刺激阻止了相关再激活过程。时间过程描述了在(A)中突出显示的电极t值的平均值。目标词的显示以天蓝色突出显示。仅在270 ms(在目标词出现之前)出现短暂的激活效应。地形图显示了remembered词与non-remembered词(0-2.5s)的平均相位相似性差异的测试统计量。未发现显著聚类。
讨论：
研究发现，在通过记忆线索激发的清醒和睡眠阶段，记忆相关的再激活过程具有相同的神经特征。两种生理状态下，5Hz的Theta频率调节了记忆的再激活。越来越多的TMR研究已指出theta在睡眠阶段的记忆再激活的关键作用，但其确切的贡献仍不清楚。本研究通过直接联系清醒和睡眠阶段的记忆相关神经活动，并为theta活动的共同作用提供证据来缩小这一差距：在这两种生理状态下，theta活动的功能可能调节记忆的再激活，从而构成记忆再激活的状态无关特征。
为研究再激活过程的动态，研究采用了最近开发的方法来检测内容特定记忆表征之间的相位相似性，更重要的是，它对再激活过程的启动变化具有鲁棒性。
该研究的核心发现之一是，在睡眠阶段呈现记忆线索会激发再发生的记忆再激活。在提供TMR线索后，与记忆相关的再激活模式以约1Hz的频率自主再出现，表明慢波振荡活动的调节作用。该研究结果与先前的发现一致，表明theta相位调节记忆再激活的频率为1Hz，表明慢波振荡在指导再激活过程中起着关键作用。重要的是，该发现扩展了记忆巩固的现有模型，因为theta活动还没有被包括在睡眠依赖的记忆加工的理论考虑中。
此外，该研究揭示了实验诱导的记忆再激活的再发生效应，因为TMR线索激发了在睡眠阶段再激活模式的重复循环。呈现第二项刺激消除了这种波动，并且降低了TMR效应。有趣的是，最近一项TMR研究表明，先前学习材料的可解码性在TMR线索后2s左右达到最大，这也暗示了TMR诱发偏差的持续存在。类似地，以前啮齿动物的研究已证明，在睡眠阶段呈现听觉线索会使相关记忆再激活的内容产生偏差，并保持偏差效应达数秒。虽然该研究结果显示在人类身上发生高度相似的过程，但如何维持TMR诱导的活动仍是未解问题。
该研究结果与先前发现一致，表明theta振荡在内侧颞叶和新皮层区域之间的调节中起作用，可能在检索过程中传递大脑皮层的海马驱动记忆再激活。同样地，海马的再激活被认为在睡眠阶段驱动巩固过程，导致新获得的记忆整合到皮层网络中。源分析结果证实了这一假设，因为不仅在右（段）海马区（与成功的TMR相关），而且在左额叶皮质的语言相关区域显示出theta驱动的相位相似性。
总之，该研究结果表明，在清醒和睡眠2种生理状态下，相同神经机制引导记忆的再激活，当线索诱发之后，在睡眠阶段以循环和自发地方式对记忆进行再加工。
Schreiner, T., Doeller, C. F., Jensen, O., Rasch, B., & Staudigl,T. (2018). Theta Phase-Coordinated Memory Reactivation Reoccurs in aSlow-Oscillatory Rhythm during NREM Sleep. Cell reports, 25(2),296-301.
欢迎微信扫码关注思影科技
获取脑影像资讯，开拓科研思路
获取原文：关注“思影科技”公众号，回复“原文”或“培训”，获取原文pdf及补充材料下载链接，同时欢迎浏览我们的培训通知以及数据处理业务介绍。（直接点击下文文字即可浏览）：
第十届脑电数据处理基础班
第四届脑电信号数据处理提高班
第一届眼动数据处理班
第四届近红外脑功能数据处理班
第六届磁共振弥散张量成像数据处理班
第十三届功能磁共振数据处理基础班
第二届脑功能磁共振提高班暨任务态fMRI专题班
第七届磁共振脑网络数据处理班
第三届磁共振ASL（动脉自旋标记）数据处理班
第三届动物磁共振脑影像数据处理班
第五届磁共振脑影像结构班
第二届脑影像机器学习班
思影数据处理业务一：功能磁共振（fMRI）数据处理
思影数据处理业务二：结构磁共振成像(sMRI)
思影数据处理业务三：ASL数据处理
招聘公告：脑影像数据处理工程师
