CELL:iEEG脑网络研究：杏仁核-海马亚网络编码人类的情绪变化

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CELL:iEEG脑网络研究：杏仁核-海马亚网络编码人类的情绪变化

发布者：admin 发布时间：2018/12/21

人类情感产生于边缘系统脑区之间的相互作用，边缘系统包括杏仁核、海马、脑岛和扣带回皮质。但限于之前的研究所用技术的空间以及时间分辨率的问题，关于边缘脑区在快速时间尺度上的相互作用如何影响情绪变化，人们几乎一无所知。为此，本研究使用特殊数据集：来自边缘系统的多位点、半慢性颅内脑电图（iEEG）记录，在记录同时，被试也周期性地评估他们的情绪。被试为癫痫患者，数据主要用于癫痫发作定位和治疗。因为iEEG直接从大脑测量神经活动，因此这些记录提供了检测与情绪变化实时相关的快速振荡网络交互作用的可能性。然而，它们也有一个固有的复杂性：因为网络交互的数量远远大于被试情绪等级的数量，所以存在检测虚假相关性的风险。为了克服这种风险，研究者首先使用模式识别技术（无监督机器学习）来识别亚网络，这些亚网络代表了上面识别的跨脑区的主要交互。接下来，他们使用多元回归（监督机器学习）来确定这些亚网络中的活动如何与被试的情绪评级相关。该研究识别了一个恒定亚网络，由杏仁核（AMY）和海马（HPC）之间的beta频带（13-30Hz）相互作用驱动，62%（21人中有13人）的研究对象存在这种相互作用。此外，当AMY-HPC beta–频带亚网络存在时，在该亚网络中活动时间变异的增加一致地预测情绪的恶化。

方法：

研究对象：

21例难治性癫痫患者（男16例，女5例，年龄33～10岁）用半慢性颅内电极进行手术植入。12例进行左半球植入术，另外9例进行右半球植入术。

纳入标准：

被试的纳入标准为：

1）AMY电极植入（情绪的主要脑区）；

2）最小覆盖4个脑区（为评估大规模跨脑区亚网络）；

3）单侧电极植入；

4）最小3个IMS数据点。根据以下标准将被试纳入弹性网络回归分析中：1）最小10个IMS数据点；2）IMS方差系数最小为5%。

方法细节：

神经记录：

仪器采样率为512Hz或1.02kHz。在连续7-14天的住院时间里记录数据。集中分析位于边缘结构中的深度电极：颞下皮质（STC，前部、中部和/或后部STC中的4接触带）、杏仁核（AMY，单个4-/10接触深度）、海马（HPC，腹侧HPC中的4/10接触深度）、眶额叶皮质（OFC，前部和/或后部OFC中的4接触带）、扣带皮质（CIN，下部和/或上部CIN中的4/10接触深度）和岛叶皮质（INS，单个4/10接触深度）。

心理测验：

研究助理使用即时情绪量表对被试住院期间的心理状态进行4次/天的评估（Immediate Mood Scaler，IMS）。最后的综合评分代表了当时被试的整体心理状态。值越高，被试的即时情绪状态越积极。在比较被试间差异时，IMS评分进行z分数标准化。在入院前的几个月，被试填写贝克抑郁量表(BDI)和贝克焦虑量表(BAI)以评估抑郁和焦虑水平。

量化与统计分析：

预处理后的分析指标有：

1.相干矩阵：

将位于STC、AMY、HPC、OFC、CIN和INS中的电极的电压轨迹分成10s/段。信号相干性是标准化交叉谱密度的度量。研究者通过对四个频带分别进行平均来构造相干矩阵的4个时间序列：theta [4-8 Hz]; alpha, [8-13 Hz]; beta, [13-30 Hz];和gamma [30-70Hz]。

2.功率谱：

位于AMY和HPC电极上的电压轨迹，相对于整个记录时间内活动的平均值和标准差进行z分数转换，从而分裂成连续的10s/段。在SciPy中，利用python的Welch函数（非重叠hanning窗）计算每10s/段的功率谱密度。获得每个电极13-30 Hz（beta频率）的平均功率，并在Amy或HPC的所有电极上进行平均计算，得到每个脑区的平均beta功率谱。

3.内部相干脑网络（ICNs）：

ICNs是通过导出相干矩阵的统计显著性独立成分来识别的。

4.公共网络分析：

公共网络模板被定义为由以下10个区域中每个区域的4个最中间的电极组成：前部STC、中部STC、后部STC、AMY、HPC、前部OFC、后部OFC、下侧CIN、上侧CIN和INS。如果被试在这些脑区中的任何一个脑区有电极，则选择4个最内侧的电极用于公共网络分析，而其余的电极被排除。如果被试在给定的脑区没有电极，则相应的脑区留空（即将相对应于缺失脑区的矩阵元素设为零）。这些缺失的电极在ICN连接图中由空心节点表示。

通过计算每个公共网络映射的ICN对之间的Pearson相关系数（跨电极空间）来构造确定所有ICN-ICN组合（跨越所有被试和频带）空间相似性的相似矩阵。

5.回归分析：

使用弹性网络方法来识别线性模型来预测IMS评分。这是一个正则化线性回归模型。测试了6个不同的时间窗（5、10、15、20、25或30min）后，研究者发现，只有使用20min的时间窗时，弹性网络才会产生一个能预测所有6名被试IMS的模型。这20min的时间窗在种群水平上是最优的，并且用于所有随后分析。

6.发作间期活动分析：

通过计算每单位时间的尖峰数来估计放电率。

7.药物分析：

在情绪-亚网络关系最强的三个被试中（EC79、EC82和EC108）评估抗癫痫药物（AEDs）对神经活动和情绪的潜在影响。

结果：

1. 可以用ICNs表示边缘系统活动：

为了可视化ICNs，我们构造了展示时间方差超过一定阈值的电极对的连通性图（Fig. 1D）。平均而言，对于每个被试和频带，研究者发现10±4个ICNs，分别解释了随时间相干性总体方差的45% ± 10% (theta), 47% ± 10% (alpha), 67% ± 8%(beta), 或77% ± 7% (gamma)（Fig. 1E）。

图1：边缘脑区活动可以用ICNs进行表征。

A) MNI坐标空间中叠加在重建脑上的所有被试电极位置的矢状位图。电极位于六个脑区：颞下皮层(STC，蓝色)，杏仁核(AMY，洋红色)，海马(HPC，橙色)，眶额皮质(OFC，紫色)，扣带回皮层(CIN，红色)和脑岛状皮质(INS，黄色)。

B) 上：从4个STC电极采集颅内iEEG信号的实例。下：beta频带相干矩阵的时间序列示例。

C) 左：从beta频带相干性矩阵导出的两个例子ICNs。呈现高于第98(黑色)或低于第2(红色)个百分位数而导出的二进制ICNs。

D) ICN连通性的Chord表示。节点表示特定脑区的电极，连边表示二值ICNs电极对之间的非零连接。

E) 所有被试各个频带的ICNs个数（左）和所有ICNs解释的变异。

2.不同被试和频带聚类成的ICNs：

单个团块由来自多个频带和被试的ICNs组成(Fig. 2B; Fig. S3E)。最常见的ICN主要由AMY和HPC的电极之间的相互作用所支配（团块1），在62%（13/21）的被试中存在（Fig. 2B）。其他保守结构的特征是AMY-HPC与其他脑区的相互作用，包括脑岛（团块2和3，52%的被试）、下扣带皮质（团块4， 48%的被试）和颞下皮层（团块5，48%的被试）。表明，在个体间存在共享的保守ICN的共同功能连接模式的基本顺序。

图2：不同被试和频带聚类成团的ICNs。

（A）左：各被试最保守ICNs的图形化表征。每个节点表示单个被试单个频带的ICNs，连边连接脑区相似空间连通性模型的ICNs对。这里表示的是与至少7个其他ICNs相连接的核心ICN，因此，代表了被试间高度保守的空间连通性模式。同一颜色编码的是同一团块。用粗边框突出的ICNs和团块1中节点中心的黑点对应于弹性网络线性模型中每个被试的系数最高的ICN。

右：表示在给定团块中，所有ICNs的平均空间连通性模式的弦图。

（B）在每个团块中的每个频带上的被试数。

3.独特的AMY-HPC亚脑网络与被试的情绪相关：

在所有受试者中，最具IMS预测能力的ICNs始终由位于AMY和HPC中的电极之间的相互作用所主导，并且几乎总是在beta频带中。（除了EC108位于gamma频带）（Fig. 3C）。

图3：IMS预测的线性ICN模型在AMY-HPC亚网络上的收敛性。

A)用于IMS分数预测的多元线性模型原理图。ICN活动特征（方差或均值）在一个平均窗（t_ave）进行平均，中心是每个IMS时间点（t_ims）。

B)R²回归分数与模型（使用20min的平均窗）保留的ICN数量之间的关系。灰色点表示适合随机调整ICN活动时间序列模型的R²回归分数。

C)6个样本的模型输出：大于10个IMS数据点，IMS变异系数(CV)大于5%。左：弹性网络模型中的ICN系数，使用20min的平均窗。ICN数按频带分组，并任意排列。右：用最大系数(绝对值)表示ICN的弦图。在未植入特定脑区的被试中，电极被表示为空心节点。

4.AMY-HPC beta-相干性的时间变异预测共享特征的AMY-HPC亚网络的被试的情绪：

研究者在其中13个被试中发现属于团块1的beta-频带AMY-HPC（beta-AH）ICNs（Fig. 2B）。研究者观察到IMS分数和beta-AH ICN活动之间的负趋势（Fig. 4）。为了明确地测试这个亚网络活动和情绪之间的保守关系，研究者使用了交叉验证；即将被试分成训练集和测试集（Fig. 5A）。对于13名有beta-AH ICN的被试，研究者量化了这个亚网络的保守特征：结果显示出IMS分数与AMY-HPC beta-相干性的方差之间存在很强的负相关（r² = 0.42, **p < 10^-10;Fig. 5B）。

图4：特征beta-AH脑网络趋势的时间变化与IMS分数呈负相关。

A）在弹性网络分析中，对6名被试的IMS分数与beta-AH ICN活动时间变异的相关性进行回归时，平均每个IMS时间点周围的20min时间窗。灰色是95%置信度。弦图表示该被试的beta-AH ICN。

B)同A，但是是另外7个在弹性脑网络分析中，没有使用beta-AH ICN的被试。

图5：AMY-HPC beta-相干性时间变异预测具有beta-AH脑网络被试的情绪。

A)基于AMY-HPC beta-相干性变异的IMS预测数据划分为training和test数据集的原理图。在弹性网络分析中，对6位被试的数据进行了线性模型的training，然后在另外两组、交叉验证的样本中进行测试：(1) test数据1，7例有beta-AH ICN的被试；(2) test数据2，8例无beta-AH ICN的被试。对每组测试数据进行预测IMSs与目标（ture）IMSs的比较。

B)左：以每个IMS分数时间点为中心，在20 min的平均窗内，对在弹性网络分析中使用的6名被试进行IMS分数与方差的回归。置信区间表示95%的置信度。对这些数据进行线性模型拟合，并用于对其余被试的情绪预测。中/右：使用线性模型对有（中）和没有（右）beta-AH ICN被试的IMS分数进行预测。R²回归分数描述了模型对数据的拟合程度，其中负数对应于比水平线更差的预测。p值使用对y=x(虚线)残差的10⁶次置换检验来评估显著性。

5.AMY-HPC beta-相干性方差检测高相干极端值：

为了进一步表征IMS与AMY-HPC beta-相干性方差之间关系的时间动态，研究者汇集了所有13名具有beta-AH ICN被试的数据，并使用一系列平均窗和窗口开始位置重复之前的回归分析（Fig. 6A）。与之前弹性网络发现一致，以每个IMS时间点为中心，使用20min平均窗时，相关性最强。然而，使用其他平均窗和开始位置，也存在显著关系，这表明这种关系对时间窗参数是稳健的（Fig. 6B）。此外，尽管研究发现这种相关性对于beta频带活动最强，但是对于gamma频带活动也存在类似的但是稍微弱的相关。

我们接下来测试平均AMY-HPC beta-相干性是否与IMS分数相关（Fig. 6C）。平均相干性也显示出与IMS分数呈负相关，但相关p值比相干性方差弱10⁸倍。为了理解相干性值如何映射到相干性方差上，我们绘制了方差高于（“高方差”）或低于（“低方差”）平均值时段的相干性值的累积分布。这两个分布的尾部（极端值）明显不同。相比之下，他们的均值差异不大（Fig. 6D）。这一结果证实了方差比均值对高相干性极端值更加敏感。研究者假设这种对高相干性极端值敏感性的增加使研究者观察到AMY-HPC beta-相干性时间方差与IMS分数之间的强相关性。此外，结果显示IMS分数与单独AMY或HPC的beta-相干性或beta-功率有弱或无相关性，这表明情绪是由AMY-HPC相互作用而不是由单个脑区编码的。

图6：AMY-HPC beta-相干性的变异检测高相干极端值。

A)以每个IMS分数时间点为中心，在20 min的平均时间窗中，对具有beta-AH ICN的13名被试的IMS分数和AMY-HPC beta-相干性方差进行回归分析，并进行标准化。灰色表示95%的置信度。

B)右：在10 s连续bins中（黑色）的AMY-HPC相干性原理图，在60 s滑动间隔（红色）上计算相干性方差。对于时间t_IMS记录的IMS分数，在平均窗t_ave计算平均方差。左：heatmap显示beta-AH ICN被试tave和△t值范围的回归p值。A中的回归图对应于tave=20 min和△t=-10 min。

C)左：以每个IMS分数时间点为中心，在20min的平均窗内，对具有beta-AH ICN的13名被试的IMS分数与AMY-HPC beta-相干性均值进行回归。灰色表示95%置信度。右：heatmap显示beta-AH ICN被试tave和△t值范围的回归p值。左图中的回归图对应于t_ave=20 min和△t=-10 min。

D)低于（低方差，黑色）和高于中位数（高方差，红色）的方差相干值的累积概率密度分布。

6.AMY-HPC的癫痫样活动与情绪无相关：

为了控制癫痫样活动对情绪的潜在影响，研究者首先使用峰值检测算法对IMS各时间点周围的AMY和HPC间期放电进行检测。AMY放电率仅与IMS分数或AMY-HPC beta-相干性的时间方差(r²=0.04)呈弱相关，而与AMY-HPC beta-相干性的均值呈强相关(r²=0.19)。然而，即使我们在回归分析中控制AMY放电率的影响，IMS分数与AMY-HPC beta-相干性之间的负相关关系仍然存在。

图7：特质焦虑差异将有无beta-AH脑网络的被试区分开。

有（黑色）和无（红色）beta-AH ICN的被试在BAI和BDI量表的分数。

7.具有特征AMY-HPC ICN的被试比那些缺乏AMY-HPC ICN的人有更高的特质焦虑：

为什么仅60%的被试有情绪-预测beta-AH ICN呢？研究者没有发现有或无这种ICN的被试在AMY或HPC电极放置方面有任何差异。因此，研究测试了心理特征的差异是否可以预测哪些被试会有这个亚网络。有趣的是，具有保守beta-AH ICN被试的平均BAI分数显著高于缺乏它的被试（Fig. 7）。特别地，研究者发现，大多数具有该亚网络的被试处于或接近BAI的“中度-严重”范围，而所有缺乏该亚网络的被试都在“最小”范围内(*p<0.02)。BDI评分也低于无beta-AH ICN的被试，但差异不显著（Fig. 7）。重要的是，BAI和BDI均未显示出与被试的平均IMS之间的关系，表明这两种“特质”测量与基于IMS的“情绪状态”测量之间存在分离。

总之，本研究对边缘系统的大规模电记录揭示了AMY-HPC亚网络和一个特定的时空神经特征，该特征编码了情绪随时间变化40%-50%的变异。60%以上的个体具有该亚网络，并且始终存在于高焦虑个体中。本研究的发现有助于进一步了解情绪和焦虑的神经编码，并揭示一个生物指标，可能有助于诊断和治疗情绪和焦虑障碍，特别是使用闭环深部脑刺激的创新治疗。

原文：Kirkby, L. A.,Luongo, F. J., Lee, M. B., Nahum, M., Van Vleet, T. M., Rao, V. R., ... &Sohal, V. S. (2018). An Amygdala-Hippocampus Subnetwork that Encodes Variationin Human Mood. Cell. 175, 1–13.