ASL多模态研究：糖尿病多发性神经病变的一种基于大脑的疼痛易化机制

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ASL多模态研究：糖尿病多发性神经病变的一种基于大脑的疼痛易化机制

发布者：admin 发布时间：2018/12/25

来自哈佛大学临床神经科学系的AndrewR. Segerdahl 等人在Brain杂志上发文表示，疼痛性糖尿病多发性神经病变患者的vlPAG脑区的功能连接发生改变，并且功能连接的强度与患者在受热状态下的疼痛程度及脑血流响应有显著相关。

关键词：糖尿病慢性神经痛功能连接脑血流

缩写：DPMS = descending pain modulatory system; DPN = diabetic polyneuropathy; NP + = painful diabetic neuropathy; non-NP =painless diabetic neuropathy; rACC = rostral anterior cingulate cortex; vlPAG =ventrolateral periaqueductal grey

背景

糖尿病性神经病变是诱发慢性神经痛的最常见病因之一，但是约25~30%的糖尿病患者发生疼痛的原因并不清楚。近年来，大量基于动物模型的工作表明了下行疼痛调节系统（DPMS）在其中的重要作用。DPMS由一个包含脑干-下皮层-皮层的网络组成，可以通过放大或衰减来自脊髓背角的痛觉输入来调节痛觉感受。DPMS中的一个至关重要的脑区是vlPAG（腹外侧导管周围灰质）,因此作者猜想: vlPAG与其他脑区的功能连接是否会对疼痛易化产生影响？

材料与方法

被试：该研究从PiNS（Pain in Neuropathy Study）研究项目招募了30名被试，其中2名因MRI设备扫描故障而排除，又有2名因扫描时身体不适而排除。所有被试均进行了临床与行为测试，包括：（1）身高、体重、血压等常规测量；（2）神经传导、皮肤活体组织检查、定量感觉检查（QST）等；（3）药物使用、其他临床记录。神经传导、表皮内神经纤维异常等被用来确诊糖尿病性周围神经病变（diabeticperipheral neuropathy）。IASP/NeuPSIG评分系统被用来确定神经性疼痛的等级。被试被分为两组：NP+组（painfuldiabetic neuropathy ）；non-NP组（painless diabetic neuropathy ）。只有慢性痛觉糖尿病性神经病变持续至少3个月才会被纳入NP+组。

图1. 神经性痛觉程度。（A）热图汇总了两组身体各部位的疼痛程度；神经性疼痛（红色），非神经性疼痛（灰色）。（B）两组的QST（定量感觉检查）参数的z分数。

功能数据的采集与处理：所有被试均使用3T西门子MRI设备进行扫描，包括：（1）T1加权结构像，voxel size = 1*1*1mm；（2）静息态BOLD图像，TR=1.3s，voxel size = 2*2*2mm；（3）CBF（脑血流）图像（pCASL序列），TR=4s, Label duration=1.4s，使用了6个inversion time。ASL序列数据在被试任务状态下采集，被试在扫描期间处于休息（Rest）或受热（Heat）状态（参见图2）,每种情况都采集了114个volume，持续约7分钟。功能图像扫描前后，对被试进行了痛觉评分。

BOLD数据使用FSL工具包（FEAT）进行预处理，并计算了以vlPAG为种子点的voxel-wise FC。vlPAG的mask由一个7T结构像定义，使用FNIRT配准到了3T空间，并手工检查了准确性。之后使用双样本T检验比较了voxel-wise FC的组间差异，比较时回归了被试的疼痛评分等协变量。对于ASL功能数据，计算绝对CBF后，使用混合效应模型对“Heat”和“Rest”两种情况下的CBF进行平均，再结合vlPAG-rACC（rostralanterior cingulate cortex ）的FC进行组间差异分析。之所以选择rACC是因为该脑区与vlPAG的联系最强，并且在啮齿类动物模型中，该脑区已被证实参与疼痛易化。

图2. 研究设计。(A) 汇总了本文的实验设计。(B) NP+和non-NP组在Rest和Heat情况下的疼痛程度比较。

结果

临床与行为测试比较：对于NP+和non-NP组：（1）年龄、性别、体重等无显著差异；（2）QST测评也无显著差异；（3）NP+组的疼痛评分显著大于non-NP组。

NP+组的vlPAG FC显著提升：结果表明，两组在疼痛程度评分和vlPAG FC之间存在显著的交互效应（图3A ; p < 0.05 cluster corrected）。FC提升的脑区包括：双侧丘脑和小脑；右侧下丘脑和初级感觉皮层；左侧杏仁核、伏核、尾状核、前喙扣带皮层。

图3. NP+组的vlPAG FC的提升。（A）以vlPAG为种子点的全脑voxel-wise FC的组间比较，NP+组>non-NP组的脑区被标记为红色（p<0.05 cluster corrected）。（B）NP+组Rest情况下疼痛程度评分与vlPAG FC的相关。

vlPAG FC预测热痛觉：图4展示了NP+组和non-NP组在Heat情况下vlPAG-rACC 功能连接和疼痛程度评分及CBF响应的相关。结果表明，vlPAG-rACC间的FC可以预测NP+组的疼痛程度和脑血流响应。

图4.vlPAG预测热痛觉。（A）用以测试vlPAG-rACC FC与热痛觉行为及CBF（脑血流）响应之间关系的框架图。（B）在对被试脚部加热情况下，vlPAG-rACC FC与被试疼痛程度评分间的相关。（C）在对被试脚部加热情况下，vlPAG-rACC FC与CBF响应之间的相关，NP+组>nonNP组的脑区显示为橙红色。

讨论

基于多模态数据，结果表明以vlPAG为种子点的功能连接在NP+组和nonNP组间发生改变，而且这种改变还与被试受热状态下的疼痛程度以及脑血流响应有关。DMPS的关键特性是可以调节来自脊髓背角的疼痛输入的程度，而直接探究脊髓-大脑间的功能联系的MRI成像手段尚不成熟，因此通过考察DMPS的关键脑区vlPAG的功能连接，来探究糖尿病性多发性神经病患者的疼痛易化机制，也不失为一种有效手段。正如上文所述，vlPAG-rACC的功能连接与被试受热时的疼痛程度显著相关，证明了vlPAG-rACC的功能连接参与了糖尿病性多发性神经病患者的疼痛易化。

参考文献：Segerdahl A R, ThemistocleousA C, Fido D, et al. A brain-based pain facilitation mechanism contributes topainful diabetic polyneuropathy[J]. Brain, 2018, 141(2): 357-364.