来自耶鲁大学医学院精神病学部的Sarah W. Yip等人在AJP杂志上发文表示，基于脑功能连接组的预测模型（connectome-based predictive modeling）可成功预测可卡因戒断，驱动预测的功能连接分布在一系列大尺度经典功能网络中（如突显网络），为临床干预提供了新线索。
关键词： 功能连接 可卡因 CPM
在世界范围内，毒品成瘾是一种严重的精神疾病与社会问题，因此，寻找能够有效预测治疗效果（或戒断）的神经生物标记至关重要。已有研究表明，额顶、突显、默认模式网络可能与可卡因滥用者的后续治疗效果有关，但尚无研究者进行基于全脑的机器学习分析。CPM是近年兴起的一种基于脑网络的预测行为的模型，作者决定采用该模型来尝试寻找有效的神经生物标记。
1.方法
被试与数据获取：该研究共招募了74名被试，人口统计学信息参见表1. 所有被试参与了美沙酮治疗，排除数据不全和头动过大者，共计53名被试参与了后续的CPM分析。治疗期间的可卡因戒断通过两周一次的尿液检测评估，评估的指标为：可卡因阴性的尿液样本占所有尿液样本的比例（阴性样本数/所有样本数）。被试进行治疗前，fMRI数据在金钱激励延迟任务(monetary incentive delay task)下采集，所有fMRI数据使用SPM8和BioImage Suite软件进行预处理。
表1. 人口统计学信息
功能连接：全脑的功能连接使用BioImage Suite软件计算。网络节点使用Shen 268脑图谱定义，该图谱涵盖了皮层、皮层下及小脑脑区。功能连接的计算方式为：分别提取268个脑区的平均时间序列，并两两计算脑区时间序列间的皮尔逊相关，随后对相关值进行Fisher’s–z 变换，最终得到268*268的对称功能连接矩阵。
基于脑网络连接组的预测模型（CPM）：CPM预测模型使用MATLAB脚本实现。CPM的基本过程：
（1）输入数据为功能连接矩阵，数据的“标签”为行为指标（可卡因戒断）；
（2）对每条连接和行为指标做相关；
（3）仅保留显著相关的连边；
（4）对每个样本，计算保留的连边的数目；
（5）对连边数目和行为行为指标拟合一个线性模型；
（6）用该线性模型进行预测。
作者同时定义了与戒断相关的连接（戒断网络）：正连接是FC值为正且与戒断指标显著相关的连接；负连接是FC值为负且与戒断指标显著相关的连接。后续选用的交叉验证方法为留一法，模型预测精度的评价指标为：预测值和真实值之间的Spearman’s rho相关。同时也使用置换检验评估了预测精度的显著性（使用p值衡量），置换次数为5000次。
2.结果
基线临床变量与可卡因戒断的联系：对基线临床变量（如可卡因使用年数、美沙酮用量等）和可卡因戒断行为指标进行斯皮尔曼相关，发现两者无显著联系。为了与CPM做对比，额外进行的SVR分析（支持向量机回归）考虑了基线临床变量，但是仍然不能良好地预测治疗内可卡因戒断。
预测治疗内戒断：使用CPM，无论是否控制头动，都可成功预测可卡因戒断（参见图1）。即使控制了美沙酮用量、可卡因使用史、其他药物和酒精使用、吸烟、fMRI扫描时间等因素，CPM仍可做出良好的预测。
图1.Panel A展示了正的（红色）和负的（蓝色）戒断网络。对于正网络，增加的边的权重更多地预测治疗内戒断；对于负网络，降低的边的权重更多地预测治疗内戒断。更大的节点表示与其相连的边更多。
Panel B展示了真实值（x轴）与预测值（y轴，CPM预测）的对应关系。CPM成功地预测了可卡因戒断（可卡因阴性尿液样本数/所有尿液样本数）。
网络解剖信息：图2总结了正网络和负网络的解剖分布。可以看到，无论正网络还是负网络，其分布都比较复杂，涵盖了前额、顶、枕、颞叶的各个脑区。网络共涵盖了529条连边（266条正连边、263条负连边）。高度值的节点主要涵盖与前额叶的连接。此外，正网络包含了更多的长程连接，而负网络包含了更多的短程连接。
图2.正连接和负连接的解剖分布。从顶部开始，脑区大约按照解剖位置顺序排布，因此保证长的连线可以代表长程连接。
与经典网络的重叠：图3总结了该研究使用的正、负连边与经典网络（如默认模式网络、感知运动网络等的重叠关系）。根据定义，正、负连边一定不会重叠，但他们与大尺度经典网络的网络内及网络间连边有较多重合。例如，正连边主要存在于以下经典网络之间：额内、额顶、默认模式网络；运动感知、小脑、突显网络；皮层下、运动感知、突显网络。负连边主要存在于以下经典网络之间：额内、突显网络；额内、皮层下网络；额内、运动感知网络；默认模式、突显网络；额顶、运动感知网络。此外，正连边的网络内连边涉及到了绝大部分经典网络，而负连边主要涵盖枕区和皮层下网络的网络内连边。
图3.正、负戒断网络与大尺度经典网络间的重叠。
Panel A：正连边与经典网络的重叠；
Panel B：负连边与经典网络的重叠；
Panel C: 正连边-负连边在经典网络的分布。
Colorbar代表连边数量。
额外的测试集与二分类预测：为了验证模型的有效性，作者又招募了一批同类的可卡因依赖被试并采集了fMRI数据，该批被试共计45个。通过卡一定阈值（可卡因尿液阴性样本比例），作者进行二分类预测，发现预测精度略有提升。调节阈值会改变预测的敏感性和特异性。
3.讨论
正如【结果】一节中所述，戒断网络与经典网络存在很多重叠。图4展示了戒断网络的一个理论模型。基于以上分析结果，作者认为，可卡因戒断可能由以下因素驱动：
（1）认知/执行控制系统的聚合（反映在额顶和额内网络连接的增强）；
（2）奖赏响应系统的聚合（反映在突显、运动/感知、皮层下网络连接的增强）；
（3）以上两个系统的分离（反映在这两个系统间连接的降低）。
图4. 戒断网络的理论模型。
该模型考虑了5个主要的经典网络。
同时，作者也提出了他们研究的不足。例如：被试样本量偏小；正、负网络的功能含义仍需进一步探讨；可卡因戒断的指标可纳入唾液检测，而不仅仅是尿液检测，以提升检测精度；文中仅使用了一种任务态的数据，为检测CPM的泛化能力，需测试更多其他任务或者“静息态”的数据。
4.结论
作者表示，他们的研究证明了全脑连接的基本模式可以预测复杂的临床表现，比如可卡因戒断。即使控制了一些临床变量（如药物使用史），CPM仍能成功预测。戒断预测可以由认知/执行控制网络及奖赏响应网络连接的差异来解释，这些线索为干预治疗指明了方向。
参考文献：Yip S W,Scheinost D, Potenza M N, et al. Connectome-based prediction of cocaineabstinence[J]. American Journal of Psychiatry, 2019: appi. ajp. 2018.17101147.
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