新加坡国立大学的 Thomas Yeo等研究人员在Science advances上发表了利用大尺度环路模型来反映动态静息人类大脑中的皮层层次结构（hierarchy）的相关研究。本研究采用具有区域特异性的人脑皮层动态环路模型，利用随机优化的方法对该模型进行反演，以便对新的静息态磁共振影像数据具有更好的适应性。在未假定层次结构存在的条件下，本研究中估计的模型参数仍体现了大尺度的皮层梯度（cortical gradient）。
本研究发现感觉运动脑区有较强的周期性连接（recurrent connection）和兴奋性皮层下输入(excitatory subcortical inputs)，该结果与外部刺激的局部化处理过程具有高度一致性。相反地，默认网络脑区具有较弱的周期性连接和兴奋性皮层下输入，该结果与默认网络在内源性思考（internal thought）中的作用具有一致性。此外，周期性连接的强度和皮层下输入为划分层次结构提供了补充信息，同时，周期性连接与皮层层次结构的其他宏观和微观表征之间具有密切的联系。总之，本研究在微观尺度上为动态静息大脑中的宏观皮层层次结构进行了解释。
关键字：relaxed dynamical mean-field model（rMFM）、周期性连接 (recurrent connections)、兴奋性皮层下输入（excitatory subcortical input）、皮层层次结构（cortical hierarchy）
在灵长类动物的大脑皮层中，研究人员发现存在着层次化结构的微观和宏观证据，其中感知及其相关区域在层次结构的一端。但是，几乎没有研究探究宏观和微观皮层层次结构的关系。耦合大脑区域的大尺度生物物理模型仿真为探究宏观和微观下的脑组织架起一座桥梁。同时，大规模的环路模型仅通过宏观磁共振测量就能反应动态静息大脑的微观组织。先前的大尺度环路模假定大脑所有的脑区具有相同的属性参数。由于不同脑区之间的差异，各脑区具有不同的微观和宏观尺度的属性，因此假定各个脑区参数相同过于简单。所以，本研究放宽了动态平均场模型（mean-field model, MFM）的假定条件，使得周期性连接强度和兴奋性皮层下输入在各个脑区上不同。然后，本研究利用自动优化算法进行relaxed MFM（rMFM）模型的参数估计。最后，本研究探究了rMFM模型参数与皮层层次结构的表征的关系，包括静息态网络、认知功能的元分析、第一主梯度、皮层髓鞘的T1-weigted/T2-weighted估计和神经元密度及大小的估计。
研究结果
（1）rMFM参数的自动优化显著提高了仿真和先验RSFC之间的一致性
首先，本研究将来自Human Connectome Project(HCP)的452名受试者随机划分为训练集和测试集。其次，本研究根据Desikan-Killian皮层分区将每个受试者的大脑皮层划分为68个感兴趣区（Regions of interest, ROIs），最后，分别在训练集和测试集中计算了组平均的静息态功能连接（resting state functional connectivity, RSFC）和结构连接（structural connectivity, SC）。如图1 A和B所示。
在本研究中，每个ROIs的神经动态过程利用MFM模型来进行模拟。其中，MFM模型假定每个脑区的神经动态过程均有以下四个成分控制：周期性输入（脑区内，recurrent input）、脑区间输入(inter-regional inputs)、兴奋性皮层下输入(excitatory subcortical input)和神经元噪声。上述四个成分均与“自由（free）”参数密切相关。首先，w是一个脑区的周期性连接强度。相对于其他输入而言，w值越大，周期性输入就越大。第二，脑区间输入依赖于其他脑区的神经活动和脑区间的连接强度。其中，连接强度由结构连接（SC）乘以全局变量（G）得到。因此，全局变量越大，脑区间输入的相对强度就越大。第三，I是兴奋性皮层下输入。第四，神经元噪声被假定为幅值为σ的高斯噪声。
在原始MFM模型中，每个脑区的四个参数均被假定为相同的常数。本研究放宽了原始模型的假定条件（rMFM模型）。具体表现为，本研究对每个脑区设置了特异的周期性连接w和皮层下输入I，共有138个参数。其次，本研究根据给定的脑区神经元活动，采用血液动力学模型（hemodynamic model）得到仿真的fMRI信号。再者，本研究利用仿真的fMRI信号获得68*68的仿真功能连接矩阵。最后，本研究计算了仿真和先验功能连接之间皮尔森相关性作为二者的一致性，并将该一致性作为模型的拟合指数。
在训练数据集上，本研究利用先前的神经元集群模型优化框架对rMFM模型参数进行自动估计。然后，本研究将估计好的模型参数（包括每脑区的w和I，以及G和σ）应用到测试集的结构连接，并生成模拟的功能连接（如图1C）。本研究在测试集中仿真了1000次，模拟和先验功能连接的相关性平均值为0.46，标准差（SD）为0.016。相同的实验流程在原始的MFM模型中执行，相关性平均值均为0.30，标准差（SD）为0.016。
图1 基于rMFM参数的自动优化，先验和仿真的功能连接具有更强一致性。
（2）感觉运动系统具有强周期性连接和兴奋性皮层下输入，而默认网络具有较弱周期性连接和兴奋性皮层下输入
上述结果说明了生理模型中局部环路属性异质性的重要性，但是局部异质性是否有意义仍是未知的。基于Desikan-Killiany 模板的68个分区，本研究在图2展示了rMFM模型中估计的周期性连接强度w和兴奋性皮层下输I的空间分布。研究结果表明静息网络和估计的rMFM参数之间存在显著的对应关系。具体为，感觉运动区具有更强的周期性连接（图2A），而默认网络具有较弱的皮层下输入（图2B）
为量化这种现象，本研究将68个区域的rMFM参数迁移到7个静息态网络上。图2D展示了静息网络的周期性连接强度。其中，视觉和运动感知系统存在最强的周期性连接，而边缘系统、控制系统和默认网络存在最弱的周期性连接。腹侧/背侧注意网络存在中等的周期性连接。图2E展示了静息网络的兴奋性皮层下输入I。其中，默认网络存在最弱的皮层下输入，而视觉、感觉运动、背侧注意、突显/腹侧注意和边缘网络存在最强的皮层下输入。控制网络存在中等的皮层下输入。
图2 周期性连接强度w和皮层下输入I在68个脑区上的分布及其与7个静息网络的关系
（3）周期性连接强度高的区域主要涉及感知运动处理，而周期性连接强度低的脑区主要涉及高级认知功能
rMFM模型的估计参数和静息态网络之间的关系表明，周期性连接强度和皮层下输入的区域性差别可能反映了皮层处理过程的层次结构：信息可能从感知区域流向其他相关脑区。为进一步明确该结果，基于先前10449个任务相关的认知功能实验的元分析，本研究考察了12个与大脑活动和任务模式显著相关的认知成分。基于每个成分的前5个任务，本研究选取了可以解释从感知运动功能（例如手、听觉、视觉）到高级功能（工作记忆和内在心状态）多种神经过程的任务成分。
为探究rMFM参数与认知成分之间的关系，本研究将68个脑区的周期性连接强度按照从低到高的顺序进行排序，并划分为10个区间。图3展示了10个区间的平均认知活动。研究结果表明，周期性连接强度高的区间与感知运动脑活动（例如，脸、手、视觉和听觉等）相关，而周期性连接强度低的区间与高级认知功能相关（包括工作记忆、内源性心理、奖赏、情绪\边缘系统和压抑）。如图3所示。
皮层下输入和认知功能的相关性结果与静息网络分析保持一致。更具体地说，皮层下输入高的区域具有一系列的认知功能（例如，情绪/边缘系统，脸，手，视觉，背侧注意等）。该表现与感知运动、注意和边缘网络具有高皮层下输入结果相一致。另外，皮层下输入低的区域主要涉及工作记忆和内源性心理活动，该部分认知功能常被认为与控制和默认网络相关。
图3 周期性连接强度和BrainMap之间的关系
（4）周期性连接强度和皮层下输入与功能连接的第一主梯度（the first principal connectivity gradient）密切相关
上述结果（图2和图3）表明了Rmfm参数（尤其周期性连接强度）的区域变化与传统的处理层次结构密切相关。本研究还探究了另外两个皮层处理过程层次结构的表征：RSFC第一主梯度(the first principal RSFC gradient)和皮层髓鞘容量（cortical myelin content）。
本研究通过非线性降维算法计算了RSFC第一主梯度。研究结果发现，第一主梯度表明了皮层处理过程的层次结构的一段是运动感知系统，而另一端是默认网络。如图4A所示。为探究RSFC第一主梯度和rMFM之间的关系，本研究在每个脑区上对第一主梯度进行平均，并计算其与周期性连接强度w和皮层下输入的I之间的相关性。如图4B和C所示。主梯度与周期性连接强度具有强相关性，而与皮层下输入之间具有较弱的相关性。
T1w/T2w常常被用来估计皮层髓鞘容量（如图4A），同时T1w/T2w髓鞘估计值是一种常用的评估微观皮层处理过程层次结构的宏观表征。为评估皮层髓鞘和rMFM参数之间的关系，本研究在每个脑区上对皮层髓鞘估计值进行了平均，并计算了其与周期性连接强度w和皮层下输入I之间的关系。周期性连接强度与皮层髓鞘容量显著正相关，皮层下输入I与相对髓鞘容量之间未发现显著相关。
图4 rMFM模型参数与静息功能连接第一主梯度和皮层髓鞘容量之间的关系
（5）周期性连接强度与增加的神经元密度之间存在正相关
本研究还估计了每个Desikan-Killiany脑区的神经元密度和神经元大小，并考察了神经元密度和大小与rMFM参数之间的关系。图5表明周期性连接强度与神经元密度显著相关，而与神经元大小之间不存在相关性。同时，兴奋性皮层下输入I与神经元密度和大小未存在显著性相关。周期性连接强度和每层的神经元密度和神经元大小的相关性详见表1。
图 5 rMFM模型参数与跨层平均的神经元密度和神经元大小之间的关系
表1 rMFM模型参数与神经元密度和神经元大小之间的皮尔森相关性
最后，本研究利用高分辨率Lausanne 2008分区（114个脑区）重复了上述所有的分析。研究结果表现相似，具体细节请查看原文。
一句话总结：本研究通过自动优化算法对松弛动态平均场模型（rMFM）中各个的脑区参数进行估计，并探究了估计参数（周期性连接强度和兴奋性皮层下输入）与皮层层次结构的宏观和微观表征之间的关系。
参考文献：Wang P,Kong R, Kong X, et al. Inversion of a large-scale circuit model reveals acortical hierarchy in the dynamic resting human brain[J]. Science advances,2019, 5(1): eaat7854.
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