牛津大学Campbell Le Heron 等人最近在BRAIN上发文表示，通过结合行为、生理和脑结构等多个模态的证据，发现常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）患者的淡漠主要是由于该群体对奖赏的敏感性出现下降，而非在寻求奖赏时努力程度出现缺损。这一发现为干预该群体的淡漠提供了新的思路。
背景
淡漠是指对目标导向行为表现出动机不足。常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）是散发型脑小血管疾病（SVD）的一种单基因遗传表现形式，其典型特征是脑白质纤维束出现大量损伤。与SVD相比，CADASIL病人一方面表现出与SVD病人类似的病理机制和认知缺损模式，但另一方面由于CADASIL病人相对年轻，因而很少出现共病的情况。大量研究发现CADASIL患者常表现出淡漠。目前虽然发现淡漠与许多神经和精神疾病以及这些群体较差的生活质量、身体健康状况密切相关，但对于淡漠背后的认知机制，我们仍知之甚少。
基于努力的决策被认为是目标导向行为的核心，其要求个体在权衡代价和收益后决定是否去发起一个行动，有研究者认为基于努力的决策可能是淡漠潜在的认知基础。然而，目前这一结论尚未在SVD 人群得到直接证实,并且没有研究对出现淡漠病人从行为，生理和脑结构的角度去理解基于努力的决策功能。因而该研究拟采用多模态的方法探讨淡漠型CADASIL病人在基于努力的决策上是否会所表现出特定的改变。
研究方法
被试：健康对照组19人，常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）病人组19人，两组在年龄、性别以及一些基线水平的认知功能上相互匹配，但病人组在抑郁及淡漠水平上显著高于健康对照组。具体如表1、2 所示。
表1 人口学信息
加粗字体代表 p < 0.05. AES=淡漠评估问卷；GDS=老年人抑郁量表；LARS=Lille 淡漠评估量表
*卡方检验
a有一位被试在GDS的数据上存在缺失
表2 基线认知测试
数值以M±SE表示。 加粗字体代表 p < 0.05. ACE= Addenbrooke认知检查；TMT=连线测验。
a有一位被试在TMT的数据上存在缺失
基于努力的决策任务
在整个任务中，被试需要基于每个试次所提供的奖赏和所需努力的大小来决定是否接受一个奖赏，并付出相应的努力（图1. 1A）。在每个试次下，奖赏数量（1, 3, 6, 9, 12 和15）以相应数量卡通苹果的方式进行呈现，每个苹果为1p。所需努力程度（10, 24, 38, 52, 66 和 80%最大握力）则显示在卡通苹果树干中（图1. 1B）。6种不同水平的奖赏和所需努力程度共形成36种不同的组合（图1. 1C），在5个block共形成180个试次。被试某试次握力变化轨迹如下（图1. 1D）。
图1 基于努力的决策任务
眼动任务
在实验过程中，要求被试将注视点从屏幕中心区域转移到目标刺激出现区域（图2）。被试首先被要求注视呈现在屏幕中央的圆形区域，紧接着会听到声音刺激，其告知被试在该试次中最多能得到的奖赏数量（0p/10p/50p）。1400-1600ms之后，圆形区域会从屏幕中央消失，并出现在屏幕的一侧，被试需要将注视点转移到这一新出现的圆形区域。基于注视点的转移速度，被试会得到相应的奖赏。其中每个试次的奖赏数量会基于个体前期试次的表现来进行相应的动态调整。
图2 眼动任务
DTI影像数据
该研究使用3T西门子设备采集影像数据，扫描序列包括弥散加权、T1加权和T2-FLAIR序列。DTI数据共采集60个梯度方向，每个相位编码方向共采集4张b0像。最后采用TBSS方法对白质纤维束的弥散指标进行分析。
主要结果
淡漠型CADASIL病人组更倾向于拒绝寻求奖赏
淡漠型CADASIL病人组寻求奖赏的试次数显著低于无淡漠型CADASIL患者和健康对照组，但无淡漠型CADASIL患者和健康对照组在寻求奖赏的试次数上无显著差异（图3A,B）。病人组寻求奖赏的试次数与Lille淡漠评估量表的动作发起维度分数显著相关（图3C）。
图3 淡漠型CADASIL病人组在基于努力的决策任务中的表现
p < 0.05
淡漠型CADASIL病人组对奖赏的动机降低
淡漠与奖赏数量存在交互作用（图3D），但与努力程度（图3E）无交互作用。进一步分析发现淡漠型CADASIL病人组仅在奖赏数量较少时才会相比无淡漠型CADASIL病人组出现拒绝寻求奖赏（图3F）的情况。对个体决策模型的估计参数进行统计分析，仅发现淡漠型CADASIL病人组的奖赏参数（a）显著低于无淡漠型CADASIL病人组（图4A）。计算模型较好地估计了所有CADASIL病人（图4B）以及病人组平均选择比例（图4C）。
图4 CADASIL的淡漠与寻求奖赏的动机
淡漠型CADASIL病人需要更长的时间进行基于努力的决策
相比非淡漠型CADASIL病人组和健康对照组，淡漠型CADASIL病人组在接受或拒绝尝试追求奖赏时需要花费更长的时间（图4D）。有趣的是，在认知加工速度与注视点转移速度上，两组并无显著性差异。并且三组被试会根据任务要求调整握力（图1E）。
淡漠型CADASIL病人对奖赏的自动反应减弱但在眼跳速度上未降低
通过测量淡漠型CADASIL病人在眼动任务中高奖赏（50p）和低奖赏条件（0p）下的瞳孔变化比例，结果发现该群体的淡漠与其在两组条件下减小的瞳孔变化显著相关（图5A,B）。三组在基线水平瞳孔大小无显著差异，且CADASIL病人在瞳孔变化能力上不存在缺损（图5D）。研究进一步发现CADASIL病人瞳孔扩张的程度与奖赏敏感性（基于努力决策任务）显著相关（图5C）。但三组在最快眼跳速度上不存在差异。
图5淡漠型 CADASIL病人对奖赏的自动反应
淡漠型CADASIL病人在白质纤维束完整性存在降低（基于TBSS分析）
有3名CADASIL病人的数据因影像数据质量问题被剔除，因而只针对CADASIL病人和健康对照各16人进行分析。相比非淡漠型CADASIL病人组，淡漠型CADASIL病人在右侧前扣带回（AC），双侧眶额-前扣带回白质(OFC-ACCWM)，右前侧内囊肢(ALIC)，胼胝体(CCb)，左侧小脑上脚(SCP)等区域白质纤维完整性上存在缺损（图6A）。通过对3组进行比较进一步发现：以上区域的缺损和淡漠密切相关（图6B-D）。整体而言，CADASIL病人在全脑整体白质纤维束完整性上比对健康对照组要差（图6E）。
图6 CADASIL病人中与淡漠相关、完整性发生改变的白质纤维束
讨论
通过结合行为、生理和脑结构3个模态的证据，研究人员探讨了CADASIL病人淡漠的认知机制，发现淡漠型病人对事物缺乏动机不是因为拒绝花费太多的努力去做一件事，而主要是由于日常事件难以引发该群体足够的动机去完成该事件。
一般而言，个体发起一个行为主要依赖目标导向系统或习惯系统。目标导向系统需要个体权衡发起某一行为的收益和代价，其核心是基于努力的决策功能。考虑到CADASIL病人在对基于努力的决策功能上存在缺损，即对奖赏的敏感水平较低。因而在日常生活中减少该群体对目标导向策略的依赖可有效减低该群体的淡漠。事实上，已有研究发现利用患者个人之前习惯可有效减少抑郁症状，因而可以尽量让淡漠型CADASIL病人借助习惯去完成一个行为。另外一个潜在的应用在于CADASIL病人的淡漠主要是由于该人群对奖赏的敏感水平较低。因而可以想办法提升他们对奖赏的兴趣，尤其是提升对日常生活中的“琐事”的兴趣。
一句话总结：结合行为、生理和脑结构3个模态的证据，CADASIL病人的淡漠可能主要是由于该群体对价值较低的“日常琐事”提不上兴趣，而非缺乏努力追求奖赏的能力。
原文：Heron C L, Manohar S,Plant O, et al. Dysfunctional effort-based decision-making underlies apathy ingenetic cerebral small vessel disease.[J]. Brain, 2018, 141(11): 3193-3210.
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