糖尿病酮症酸中毒（Diabetic ketoacidosis，下称DKA）是青少年I型糖尿病高发病率和高致死率的急性病因。一次酮症酸中毒的发作对大脑结构造成急性影响，如临床和亚临床的脑组织水肿，在确诊时及确诊后的3个月会有MRI成像上的体积及弥散加权成像（DTI）上的改变。DKA病史与长期的不良认知影响有关，DKA发作一次后儿童会出现轻微的学习和情绪问题以及注意力不集中，且有研究表明一次DKA发作后学龄期儿童（7-16岁）存在长期的记忆力功能减退。
然而，只有少数的研究探讨了DKA发作对认知及大脑发育的长期影响，尤其在I型糖尿病的青少年中。据此，来自斯坦福大学医学院的Tandy Aye等人在Diabetes Care杂志发文，探讨了I型糖尿病患儿酮症酸中毒病史与其长期认知及大脑发育的关系，本研究的目的在于了解DKA发作的严重程度如何影响与I型糖尿病儿童（4-10岁）的长期的记忆和大脑发育。
研究者根据DKA病史严重程度（无/轻度或中度/重度）对参与者进行分组，每个参与者在基线时和18个月时分别进行MRI扫描和认知测试。结果表明51名被试中的48名DKA发作时间平均为参与研究前的2.9年内,在18个月的观察期内，相比于无/轻度组，中度/重度DKA病史组总体及局部的白质和灰质体积增大。在匹配了年龄及平均HbA1c后，有中度/重度DKA病史者较无/轻度DKA者在智商、认知表现、记忆测试中表现更差。据此，研究者认为，单次中度/重度DKA发作与幼儿低认知表现及达到发育改变相关，未来研究应集中于I型糖尿病的早诊断及DKA的早预防是否可以降低酮症酸中毒对发育中大脑的长期影响。
研究设计及方法：
144名I型糖尿病患儿（4到10岁），参加过跨5个临床中心（杰克逊维尔的内繆尔儿童医院、斯坦福大学、洛娃大学、圣路易的华盛顿大学、耶鲁大学）的儿童糖尿病研究网（DirecNet）的调查研究。所有被试都进行了病史筛选以排除神经精神疾病、学习障碍，早产（＜34周妊娠），低出生体重（＜2000克）和MRI的禁忌症，而后完成糖尿病历史记录、高血糖指数计算、适龄认知测试和MRI 扫描。
智商、执行功能、学习和记忆、加工速度等都采用适龄的测验。此外，克氏持续度表现测验2（CPT2）用来评估注意的多种层面。 在CPT2测试期间，被试被告知需要对屏幕上出现的字母按键，除了特定的目标字母（“X”），当X出现时被试被告知不要按键。
血糖每个小时检测一次，并要求血糖值在认知测试期间及MRI扫描前后都维持在70-300 mg/dL之间。 所有被试都接受了基线身体和神经系统检查。
DKA严重程度用顺序量表来模拟：无、轻度、中度、重度。
为了检验DKA严重程度的具体影响，对在年龄和血糖暴露水平上匹配的30名无/轻度DKA患者及30名DKA中度/重度患者匹配后进行事后检验分析。在18个月期间，有4名被试因DKA发作（两个轻度和两个中度）被排除。
血糖指数：
本研究还研究了DKA严重程度和发病年龄、持续时间和报告的既往血糖暴露指数之间的相关性。在为期18个月的纵向研究中，血糖暴露（平均糖化血红蛋白）通过以下方法进行评估：
1）对每季度采集的糖化血红蛋白测量值进行平均，
2）计算CGM值为300mg/dL的平均时间百分比，
3）计算血糖漂移（MAGE）的平均波幅。
大脑结构分析：
基于体素的形态学（VBM）分析采用以往的参数化方法和非参数化方法。简单来说，利用已建立的VBM方法将图像分割成灰质和白质体素，并在MATLAB中分析两组全脑发育的局部差异。使用VBM工具箱进行参数分析，非参数分析使用统计非参数映射（SnPM）工具箱。
对于DTI图像，使用DTI studio对图像进行质量检查。使用TBSS方法对扫描数据进行纵向研究以生成分数阶各向异性、轴向扩散和径向扩散的全脑图，并将其转换为模板图像。统计分析则使用fMRIB软件库的置换分析（5000次迭代）进行统计分析并使用TFCE方法进行多重比较校正。脑组织生长的测量方法为基线和18个月评估之间的图像体积、分数各向异性、轴向扩散或径向扩散的差异。所有数据均为基线年龄和性别的共变，局部VBM数据也为基线总灰质（或白质）体积的共变。
认知得分分析：
神经认知测试方法之前已经详细描述过。纵向混合效应模型用于对重复认知结果进行建模以提高效力，并允许对缺失数据进行更优的处理。具体地说，假设在基线（Tb）和18个月（T18）之间呈线性趋势的随机截距模型，与R语言软件包Ime4中最大释然估计一起使用。在混合效应分析中，将结果的变化（斜率）建模为由DKA状态（无/轻度/中度/重度）预测的关键因变量，所有混合效应分析均已基线年龄为条件进行。
结果
人口统计资料：
没有被试经历过一次以上的DKA发作，除了4名被试，所有被试在诊断时都经历过DKA发作。中度/重度DKA病史组明显较年轻，发病年龄较早，平均糖化血红蛋白水平在两次评估间隔18个月中较高（表1）。两组间父母教育水平和家庭收入水平相似。当匹配了各组年龄和糖化血红蛋白暴露水平时，两组在基线或18个月时没有显著统计学差异或血糖水平差异。CGM数据显示，中/重度组比无/轻度组在＞300mg/dL范围内的时间更长，两组I型糖尿病病程长度无明显差异。从DKA发作到第一次大脑结构和认知评估时间的中间值为2.9年，且两组间无显著差异，所有参与者均未发现明显的神经体征或症状。
全脑容量的增长：
研究共获取128个结构像和弥散加权成像（9名被试的成像数据因运动伪影而无法使用）（表1）及137个神经认知测试数据。在为期18个月的研究时间，中度/重度DKA病史组的全脑白质体积（WMV）比无/轻度组具有更明显的增长，但全脑灰质体积（GMV）的增长在两组间没有差异（表1）。在匹配了各组年龄和糖化血红蛋白暴露后，中度/重度组相较无/轻度组总WMV和总GMV均有更明显的增长。中、重度组GMV和WMV的平均增长率分别为33%和32%左右（表1）。
表1.被试特征。
数据以均值（标准差）的形式呈现。对于不匹配组被试，中度/重度组被试有显著更年轻的年龄、更年轻的发病年龄和更高的糖化血红蛋白暴露。匹配组被试间没有此差异。血糖数据中，Avg AOC 70mg/dL代表糖化血红蛋白低于70mg/dL的平均时间，Avg AOC above 300mg/dL糖化血红蛋白代表糖化血红蛋白高于70mg/dL的平均时间，Avg MAGE代表血糖偏移的平均振幅。大脑体积数据中，生长率为18月减基线的的体积差除以年份数。*代表回归了年龄性别。
局部脑容量的增长：
局部VBM结果汇总见表2。参数分析结果表明相比于无/轻度组，中度/重度组中顶叶，枕叶，额叶和扣带回的GMV有更多增长。即使匹配两组的年龄和糖化血红蛋白暴露后，结果仍是如此(见图1)，且在颞叶和岛叶上发现额外的组间差异。非参数分析显示了不匹配和匹配组的一致结果（见附图1）。
表2.DKA严重性导致的局部脑区生长差异。
表中展示了相比无/轻度组，中度/重度DKA病史组增长更多的脑区。IPL，顶下回；MTG，颞中回；SFG，额上回；STG，颞上回。*代表存在差异显著（P<0.05）。
图1.体积增加的VBM区域。图中展示了18月减去基线后GMV和WMV在中度/重度DKA病史组较于无/轻度组增长更多的灰质和白质区域。颜色深浅代表两组增长差异的统计显著性。
附图1.VBM区域在灰质和白质区域体积增长增加的情况。
1)有中度/重度DKA病史的受试者与无/轻度DKA及HbA1c年龄匹配者进行参数比较;
2)有中度/重度DKA病史的受试者与未匹配的受试者进行非参数比较;
3)年龄匹配的受试者与无/轻度DKA病史的HbA1c受试者进行非参数比较。
对于WMV，参数分析表明中度/重度组相比于无/轻度组在许多脑区，包括顶叶、枕叶、额叶、颞叶扣带回区有更多增长。匹配的亚组分析得到了相似的结果(见附表1)包括额叶、顶叶和枕叶。非参数分析显示了不匹配和匹配组的一致结果。
附表1.参数和非参数MRI结果的比较。
DTI：
DTI分析表明在基线时间及18个月后，无/轻度组与中度/重度组的之间没有任何显著差异，且在18个月的研究过程中，也没有任何显著的组间差异。
认知能力：
从DKA发作到认知测试的中间时间为基线时2.9年(范围从0.1-7.6年)，18个月后 4.7年(范围从1.7-9.1年)，表3列出了基于纵向混合效应模型和效应大小的关键结果指标的估计组差异。在基线时,中度/重度DKA发作病史的患儿词汇方面的得分略低于无/轻度的儿童。在18个月时,中度/重度DKA患儿智商测验比无/轻度发作史儿童低6分。两组的CPT2评分在基线时无显著差异;然而，18个月后中度/重度DKA病史组得分显著较低。总的来说，这两组在词表分量表测试中无明显差异。患有中度/重度DKA发作史的儿童在基线时得分相似，但在即时和延迟Dots位置分量表中18个月时显著降低，导致延迟Dots位置子量表的基线与18个月之间的差异较大。我们使用基于年龄和HbA1c匹配的子样本重复相同的纵向分析，结果与来自完整样本的结果一致，具有稍微更明显的组差异(见附表2)。
表3. 基于纵向混合效应模型的中度/重度DKA病史组相对于无/轻度组的认知量表的差异。
附表2.匹配组基于混合效应模型的中度/重度DKA病史组相对于无/轻度组的认知量表的差异。
讨论：
多项研究报告了1型糖尿病儿童的认知能力差异，尤其是5岁前确诊的儿童。然而,造成这些差异的机制仍是未知。因为5岁以下儿童的严重DKA发病率较高，诊断时DKA的严重程度可能是一个促成因素。很少有儿科研究检查DKA对大脑和认知能力的影响，而且这些研究将DKA定义为pH＜7.3或碳酸氢盐＜15mmol/ L。本研究首次报道了由严重程度调节的DKA病史导致幼儿脑成像和认知结果的纵向变化。在这18个月的研究期间，与非/轻度组相比，中度/重度DKA病史组研究期间增加了总体和局部GMV和WMV的增长，并且在全尺度IQ和CPT2测试结果中的表现较低。
由于大脑生长速率随年龄而变化，中度严重DKA的参与者具有较高的高血糖指数，因此也进行了与基线年龄和血糖HbA1c暴露相匹配的亚组的分析。对于这些匹配的亚组，尽管样本量较小，但总体和局部GMV和WMV的增长差异以及随访认知评分的表现差异相对于整体样本变得更加突出。匹配亚组的这些结构和认知结果表明，DKA严重程度，而不是发病年龄或18个月HbA1c暴露，有助于观察到的组间差异。此外，本研究结果表明，在代谢紊乱发生后至少4年内仍可观察到中度/重度DKA的影响。
对DKA及其对儿科大脑发育和认知功能的影响的研究很有限。本研究的结构脑成像结果与之前发表的结果一致;也就是说，大概是从DKA发作时期开始，在那些经历过中度/重度DKA的人与那些没有DKA的人之间存在不同的大脑发育模式。然而，作者发现DKA对脑容量和扩散系数的影响在DKA事件发生后6个月后大部分消失。虽然本研究在DKA发作后超过6个月扫描了儿童，并且随访扫描距离基线扫描时间为18个月，但研究者发现发现经历中度/重度DKA的儿童在总体和局部GMV和WMV与没有/轻度DKA的人相比，与DKA相关的代谢紊乱可引起脑的急性缺血/再灌注或炎性因子和细胞因子释放的增加。反过来，这些生理变化可能在神经发育的关键时期对幼儿的大脑发育产生持久影响。同样，中度/重度DKA病史组中大脑生长速度增加的发现可能代表那些经历过更多神经损伤的个体的神经发育补偿。但本研究并没有探明这里观察到的与DKA相关的大脑生长的差异模式是否会持续，因此需要额外的纵向随访。
本研究还发现发现，与无/轻度组相比，经历中度/重度DKA的患者的注意力表现较差，支持先前发表的研究结果，即经历过DKA发作的个体可能表现出认知缺陷。Cameron等报告DKA患者（定义为静脉pH<7.3或碳酸氢盐<15 mmol / L）与6个月以上的对照组相比，注意力表现得分较低。 Cameron等人研究中的中度/重度DKA的受试者可能也有较低的注意力分数。
海马结构和功能与空间处理和工作记忆有关。 本研究报告结果与以往的儿科研究类似，在基线和18个月时具有中度/重度DKA病史且点状位置任务得分较低，这些研究发现DKA患儿的空间处理性能较低。 有趣的是，DKA的动物（大鼠）模型也显示出对象位置的缺陷。如Glaser等人和霍夫曼等人的研究表明，海马特别容易发生脑缺血/再灌注。最近的免疫组织化学研究结果表明，在患有和未患有脑水肿的DKA患者的海马中存在神经炎症标志物。因此，值得注意的是，本研究发现中度/重度组与非/轻度组相比具有较低的记忆性能评分。
与其他有DKA病史的儿童的研究不同，本研究发现那些有中度/重度DKA病史的患者与基线后18个月的无/轻度组相比，其平均全智商得分较低。观察到的全尺度IQ评分的6点差异可能不会显著改变中度/重度组的功能结果。 然而，这种组间差异的影响大小是~0.5，表明两组至少有中度差异。与本研究结果类似的是，在1型糖尿病相关认知衰退的荟萃分析中，Tonoli等人报告了儿童的执行功能表现、全智商和运动速度下降，以及成人的执行功能、全智商、运动速度、记忆和空间记忆的减少。因为在本研究中的临床组中可能会出现更显著的IQ差异，所以继续通过重复的成像和认知测试来监测这些参与者将非常重要。
本研究受限于中度/重度DKA病史组中相对较小的样本量，这可能限制了本研究关联结构和认知变化以及计算性别或种族影响的能力。另外，我们在诊断时没有进行这些研究以评估DKA的急性效果。尽管在认知表现中看到的组间差异具有统计学意义，但目前临床意义尚不清楚。研究者使用全脑VBM分析，其可能对较小的皮质下结构（例如海马体）的差异不太敏感。然而，神经影像学观察的纵向性质和有限的认知结果支持了这些发现，并表明仍需要进一步的随访。
尽管已经有一些DKA后儿童的纵向研究存在，但这是第一个专门研究中度/重度DKA对幼儿的后遗症及其对大脑发育和纵向认知功能的影响。本研究表明，对于1型糖尿病的幼儿，即使是单次中度/重度DKA发作也可能产生长期影响，DKA的病史及其严重程度应包括在儿科1型糖尿病脑和神经心理学研究的未来研究分析中。认识到DKA历史对大脑的直接和纵向影响进一步支持制定筛查家庭成员的计划，当1型糖尿病风险增加时，提高对1型糖尿病症状的认识，减少在诊断时DKA的发生，开发闭环控制或胰岛置换以防止DKA在诊断后进一步发作。
一句话总结：
本文运用TBSS和VBM的方法分别对大脑灰白质进行了量化计算，并结合认知量表探讨了I型糖尿病患儿酮症酸中毒（DKA）病史与其长期认知及大脑发育的关系，中度/重度DKA病史患儿较于无/轻度患儿在灰白质均有不同程度和区域的增长增加，揭示了疾病对脑结构不同方向的影响。
原文：
Impact of Early Diabetic Ketoacidosis on the Developing Brain.
T Aye, PK Mazaika, N Mauras, MJ Marzelli, H Shen… - Diabetes Care, 2018
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