爱尔兰皇家外科医学院在Neurology杂志发文，研究了颞叶癫痫患者直系亲属的大脑皮层厚度，结果显示：患者直系亲属与对照组的皮层厚度并无显著差异，说明患者皮层厚度的变化与遗传无关，而是疾病相关因素导致的。该发现为癫痫患者的及早治疗提供了依据。
关键词：癫痫 皮层厚度 遗传
摘要：目的：探讨无症状颞叶内侧癫痫患者直系亲属的大脑皮层厚度。方法：选取了127例无症状颞叶内侧癫痫海马硬化患者直系亲属（平均年龄：39.4±13）和203名健康志愿者作为对照组（平均年龄：36.0±11）。
3个地区的参与者均进行了全面的临床评估和sMRI检查。每个地区同时用基于表面的形态学方法来量化大脑测量，如海马体积、大脑皮层厚度等。患者亲属和对照组之间的大脑测量的差异性采用广义线性模型统计，同时对年龄、性别等相关因素进行回归。
结果：MTLE（内侧颞叶癫痫）+HS（海马硬化）患者无症状的直系亲属均无HS定性图像评估的证据。与健康对照组相比，无症状患者亲属在颅内容积、平均半球表面积及海马体积方面无明显差异。同样，病人亲属中大脑皮层也没有明显变薄，这在3个地区研究中是一致的。结论：患者无症状亲属皮层厚度变化的缺失表明先前的特征性的MTLE+HS相关的皮层变薄不是遗传的，而是由疾病相关的因素驱动的。因此，这一发现为早期积极治疗顽固性癫痫患者提供了依据。
新皮层变薄是MTLE公认的形态学特征。与健康对照组相比，MTLE患者中存在广泛的大脑皮层变薄，包括：近颞区、边缘区和中央感觉运动区。顽固性癫痫患者出现进展性的皮层厚度变薄，这主要归因于疾病的慢性影响，包括控制癫痫的不良发作。虽然这解释是合理的，已有研究证明在控制良好的癫痫患者中存在相对相似的皮层厚度，表明癫痫发作控制不良不仅仅是这种皮层厚度变化的原因。
采用以人群为基础的双队列研究，之前已经确定了大脑皮层厚度的遗传可能性。然而，目前尚不清楚遗传因素是否在MTLE相关的皮层变薄中起作用。此前，研究发现MTLE合并海马硬化的患者无症状直系亲属有轻微的MRI异常，提示遗传易感性导致海马结构的改变。为了探讨这个问题，本文主要研究MTLE+HS患者无症状直系亲属大脑皮层厚度。
方法：
选取了127例无症状颞叶内侧癫痫海马硬化患者直系亲属（平均年龄：39.4±13）和203名健康志愿者作为对照组（平均年龄：36.0±11）。这些被试来自3个不同的地区，每组都有匹配的健康对照组。根据国际抗癫痫联盟制定的标准及包括EEG、MRI及临床表现来诊断MTLE+HS。在每个地区，MTLE+HS患者的直系亲属的评估均在当地进行。所有被试，包括患者的直系亲属和健康对照组，进行了全面的临床评估和筛选，包括儿童发热性癫痫发作史、头部创伤、中枢神经系统感染、其他神经或精神疾病。
MRI处理：
每个地区的被试均在当地进行高分辨率T1检查。图像处理采用Freesurfer5.3.0软件，3个地区同时进行。简单来说，图像处理过程包括：去除非大脑组织、标准化到Talairach空间、皮层下灰白质的分割、确定灰白质的分界线并修正拓扑缺陷等。图像分割和大脑皮层表面重建的质量控制根据ENIGMA质量控制规定。排除图像分割及表面重建质量较差的被试。本研究应用Freesurfer软件重建大脑皮层表面和估计颅内体积，大脑半球表面积和海马体积。每一个被试，整个大脑皮层每个顶点的皮层厚度均被量化，作为灰白质和灰质-脑脊液之间的最短距离的平均值。
数据和统计分析：
每个地区的患者直系亲属和对照组采用未配对的双样本t检验，此外，患者亲属和对照组之间的性别差异采用χ2检验，SPSS。
首先，采用广义线性模型来评估每个地区MTLE+HS直系亲属和对照组大脑测量和海马体积之间的差异性。ICV测量时，年龄和性别作为协变量，大脑半球表面积和海马体积测量时，年龄、性别、ICV作为协变量。调整组间均值和标准差，使用meta分析的最大似然法。
接下来，我们检查了每个地区整个大脑皮层每个顶点处皮层厚度的组间差异，计算GLM对病例-对照的影响，回归性别、年龄协变量。数据使用10mm的高斯平滑核进行平滑，FDR校正，p<0.05.为了说明跨位点效应，每个地区的患者直系亲属和对照组的平均皮层厚度图被汇集在一起并呈现出来。
结果：
在每个地区，MTLE+HS患者亲属和健康对照组年龄或性别没有显著的差异。地区1只包括患者的兄弟姐妹，而地区2和3包括兄弟姐妹、父母及携带者的后代子孙（见表1）。地区1和2均为药物难治性MTLE+HS患者的直系亲属。地区3中有14个人（27.5%）是药物缓解性MTLE+HS的亲属。没有一个患者亲属有头部创伤或者CNS感染史。地区1和2没有儿童时期高热惊厥史。地区3中，4位家庭成员有高热惊厥史，2位是父母，另外2位是携带者的后代子孙。地区2的14名和对列3的1名家庭成员不只一个直系亲属有家族性癫痫史。
表1 ：3个地点被试的人口统计学信息
有经验的专家通过MRI定性评估揭示患者无症状性直系亲属没有海马硬化的证据。在定量评估方面，与健康对照组相比，MTLE+HS患者无症状亲属在ICV、海马体积或者大脑半球表面积方面无明显差异（图1和2）。这点上3个地区之间一致（表2和3）。
图1：MTLE+HS无症状患者亲属VS健康对照组左右侧海马体积平均组间差异的森林图。（A）左侧海马体积；（B）右侧海马体积。水平线代表95%的置信区间。
图2：MTLE+HS无症状患者亲属VS健康对照组ICV和大脑半球表面积平均组间差异的森林图。（A）ICV；（B）左侧大脑半球表面积；（C）右侧大脑半球表面积。水平线代表95%的置信区间。
类似地，使用广泛性顶点的方法，患者直系亲属和健康对照组在多重比较校正后大脑皮层厚度无明显差异（图3和4）。
图3. 整个对照组（n=203）和无症状患者直系亲属（n=127）平均皮层厚度图。Colorbar代表皮层厚度，单位为mm。
图4. 患者无症状直系亲属VS健康对照组。无症状患者亲属和对照组皮层厚度组间差异统计图。（A）地点1：都柏林；（B）地点2：墨尔本；（C）地点3：坎皮纳斯。多重比较校正后3个地点间微弱的、前后不一致的影响消失，说明皮层厚度差异不显著。color bar代表统计差异：对照组>无症状MTLE+HS患者亲属，p<0.05，未校正。
表2. 3个地区大脑测量和海马体积的平均值（标准误）
表3：脑测量的组平均值的meta分析结果（控制了年龄、性别及ICV）
讨论：
与健康对照组相比，3个地区中MTLE+HS患者无症状直系亲属大脑皮层未发现明显的区域变薄。此外，在控制了年龄、性别和ICV后，海马体积或半球区域表面积两组之间无明显差异。患者无症状亲属之间缺乏皮层厚度的变化表明先前研究MTLE+HS相关的皮层厚度变薄是不太可能遗传的。
MTLE+HS通常有海马萎缩和广泛的结构萎缩，且多超出致痫灶的范围，包括很多广泛相连的脑区。皮层下的几个灰质区域出现结构萎缩，包括杏仁核和丘脑，同侧颞叶皮质和额-边缘区皮质。随着疾病病程的发展，脑萎缩呈进行性，尤其是难治性癫痫患者。为了探究疾病相关的基因调控的影响，许多MRI定量研究基因在MTLE+HS相关的脑改变中起的作用。有明确癫痫家族史的患者无症状亲属海马结构有微妙的异常，支持了基因和家族易感性在MTLE+HS导致海马结构改变中起作用这一论点。本研究中，使用Freesurfer，我们发现MTLE+HS患者无症状亲属没有明显的海马总体积减少。然而，值得注意的是，Freesurfer在HS相关的萎缩中对海马体积的评估没有人工容积法敏感，尽管这两种海马分割的方法具有高度相关性。因此，目前的研究并不能排除患者亲属间轻微的海马异常。为了研究患者无症状亲属海马的微妙异常，接下来可研究海马形态或亚表面的变化。
在之前的研究中， MTLE+HS患者及他们无症状的兄弟姐妹（包括在本样本中）在前内侧颞叶出现相似的但微妙的形态学变化。这些形态学发现与大脑皮层表面积的变化有关，而与皮层厚度无关，为遗传因素导致颞叶局部结构变化提供了额外依据。相比之下，在患者的直系亲属中没有发现明显的皮层变薄，这与我们之前的研究一致，比如缺少广泛的大脑结构的改变，包括没有发生白质束的萎缩。因此，这些发现暗示了疾病相关因素，包括反复发作的癫痫，潜在的病理过程或其他相关因素，如：抗癫痫药物的影响，对药物难治性癫痫进行更早期更积极的干预措施。
本研究存在以下不足：
（1）我们分别分析了每个数据集，通过meta分析的方式。
（2）对照组缺少直系亲属的参加。配对的对照组直系亲属可以提供一个理想的对照组从而将基因介导的脑结构的变化与疾病分开。
（3）在本研究中，我们主要关注皮层厚度。其他脑皮质特征，如：表面积、形态则未研究。研究形态特征则可以作为另一种MTLE相关的脑结构改变的方法。
参考文献：Alhusaini S, Kowalczyk M A, Yasuda C L, et al. Normalcerebral cortical thickness in first-degree relatives of temporal lobe epilepsypatients[J]. Neurology, 2019, 92(4): e351-e358
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