摘要：人类的日常活动，如开车或准备饭菜，需要一系列复杂且有顺序的操作来实现。目前，控制复杂行为的认知神经机制尚不清楚。来自德国德累斯顿工业大学研究者结合经颅磁刺激与eeg/erp技术在NATURE COMMUNICATIONS杂志发表研究表明，右侧额下回（right inferior frontal cortex，rIFG）对复杂行为的实现至关重要。研究者采用经颅磁刺激（TMS）技术，并采取不同θ爆发刺激（Theta burst stimulation，TBS）模式，探索了TMS刺激rIFG时对复杂行为的影响。结果表明，相比实施伪θ爆发刺激， 连续刺激（cTBS）模式会降低个体反应选择的效率；而间隔刺激（iTBS）模式则会提高个体反应选择的效率。此外，电生理结果表明，个体选择过程的改变与右侧额下回神经活动的改变有关。
关键词：右侧额下回；θ爆发刺激；cTBS；iTBS
背景介绍：θ爆发刺激（cTBS；iTBS）
重复经颅磁刺激(r TMS)在临床中常用于治疗抑郁症。有研究表明，高频连续TMS脉冲刺激可增加皮层兴奋性。现今，新型的TMS有多种模式，该研究采用“θ爆发刺激（Theta burst stimulation，TBS）”模式，其可分为连续刺激（cTBS）或间隔刺激（iTBS）两种形式。其中cTBS模式可抑制皮层的兴奋性，而iTBS模式可增加皮层的兴奋性。见图1
图1 不同类型的TMS刺激模式
方法
实验设计：
实验分为四个部分，第一部分收集被试的基本信息，并告知TMS技术的安全性；对于剩余三部分，被试在每阶段实验开始之前需接受不同的TMS刺激，即iTBS, cTBS及伪TBS。这三种模式在被试间的出现顺序进行了平衡。TMS刺激之后，被试需完成“停止—改变”实验任务，见图2。
图2 stop–change 范式说明
实验任务：
为了研究个体的复杂行为模式，研究者采用了“停止—改变”实验范式。每阶段包括6个block，每个block随机呈现96个go trials和48个 SC trials。因此，实验共864个trial，需30分左右的时间来完成。在go trials中，被试需用右手的食指和中指按键反应；而在 SC trials中，被试需用左手的食指和中指按键反应。在每个go trial中，白色的长方形（20 *96 mm）出现在黑色屏幕中间，且被三条线平分为4部分，每部分内有1个空心圆。250ms之后，其中一个圆变成实心的，被试需按键判断，这个实心圆在该长方形上部还是下部：被试左手的食指对应的键表示“下部”，中指对应的按键则表示“上部”。
剩余的33%为SC trials。白色的长方形（20 *96 mm）出现在屏幕中间，经过一定的延迟之后（stop-signal delay，SSD），长方形的边框由白色变为红色。这个停止信号一直停留在屏幕上，直到该trial结束。被试需要抑制对这个刺激的反应。SSD的时间设置为250ms，对被试来说，这个SSD有50%的概率会成功停止。在SC trial中，当被试的反应完全正确时，下一个SSD的时间会增加50ms；当被试的反应不正确时，下一个SSD的时间会减少50ms；但SSD的时间均不会低于50ms大于1000ms。
除此之外，每个SC trial，都会伴随“变化”（Change）刺激。该变化刺激为持续100ms，75bB的声音刺激，包括1300Hz、900Hz及500Hz。1300Hz对应的是长方形中最高的线；900Hz对应的是长方形中中间的线，而500Hz对应的是长方形中最低的线。如果刺激出现在声音对应的线的上面，则被试需要用左手的中指按键；下面的话，则按左手食指对应的键，此时的反应时为RT2。Stop（即长方形变为红色） 与Change（出现声音）之间的时间间隔SOA有0ms，即两个刺激一起出现及300ms两种情况，即Stop出现300ms之后，Change刺激出现。
评估个体做出行为所采用的策略：
该研究中，被试需要做出三种反应：
① Go trial中，对刺激做出反应（用右手按键）；
② SC trial中，抑制对刺激的反应；
③ Change信号出现后需做出反应（用左手按键）。
当SCD为0ms，被试需要决策如何对“Stop”与“Change”这两个刺激作出反应。根据注意资源有限理论（ Bottleneck models），双任务加工时，个体可同时对这两个任务进行反应，也可先相继进行反应。当个体同时加工这两个任务时，由于注意资源有限，这两个任务的加工都会受到影响，因此RT的时间会增强；当个体相继加工这两个任务时，不存在资源限制，RT会相应的减小。当SCD为300ms时，由于“Stop”与“Change”之间的时间间隔，个体只能采用相继的策略来完成任务，因此当RT（SCD 0ms）与RT(SCD 300ms)不存在显著差异时，说明个体在SCD 0ms的条件下，采用的是相继加工策略；当RT（SCD 0ms）大于RT(SCD 300ms)时，说明说明个体在SCD 0ms的条件下，采用的是同时加工策略。可用以下公式表示：
*当slope（斜率：条件SCD0的反应时与条件SCD300的反应时之间的差异）变的很大时，说明被试采用的是同时加工策略，该决策不是很有效率；当slpoe变小时，说明被试采用的是相继加工策略，该策略比较有效率。
MRI结构像与TMS定位
MRI结构像相关参数如下: TR =10.36 ms, TE = 4.2 ms, 反转角(flip angle)为 13°, 扫描视野(FOV)= 240 × 216 mm，结构像的获取是为了TMS的精准定位。rIFG目标的定位需经过两个步骤：首先，根据以前的文献研究，选择rIFG的参考区域（MNI: ([x, y, z] = [57, 21,8]）；其次，由于个体的差异，研究者通过TMS的定位系统（BrainVoyager TMS Neuronavigation System），将参考区域定义到个体。见图3。
图3 TBS目标区域
连续刺激（cTBS）模式与间隔刺激（iTBS）
使用导航经颅磁刺激，TMS的磁场线圈为196 × 100 × 13.5mm，产品来自MAG& More GmbH。需先测定运动热点区的静息运动阈值（restingmotor threshold，RMT）。首先给被试非常微弱的TMS刺激强度，然后逐渐以10%的强度增加，直到检测到运动诱发电位（motorevoked potential，MEP）为止。将RMT定为50%的刺激（10次中有5次）导致的运动诱发电位（MEP）＞50μV。研究者采用θ爆发刺激（Theta burst stimulation，TBS）模式，TBS参数设置频率为5 Hz，每个刺激时间段持续200ms（每个序列有3个脉冲），强度为70％RMT。每个TBS阶段，共600个脉冲。对于iTBS,刺激时间为2s、间隔时间8s,重复40次；而cTBS则为40s的连续刺激。伪刺激组（图右），则将线圈翻转90度，线圈与头皮之间用橡胶隔开。见图4。
图4 真伪TMS刺激类型的刺激位置
ERP的记录与处理
脑电活动情况采用60导电极帽记录（采样频率：5000 Hz）。以Fpz为参考电极，电极点的阻抗保持在5kΩ以下。使用BP Analyzer进行ERP数据。首先将采样率降低至256Hz，然后进行滤波（IIR: 0.5–20 Hz）。用独立成分分析来校正眨眼和眼球运动伪迹。之后采用半自动方式去除高于60或低于1μV的波。用刺激出现前的-900 ms至 -700 ms 作为基线进行矫正。采用数据驱动的方式选取P1, N1及 P3的电极点。根据地形图确定视觉刺激P1与N1的电极点为P7和P8（P1:0 ms - 140 ms; N1: 150 - 250ms）；听觉刺激P1、N1的电极点为C5和C6（0 ms - 500ms; N1: 150 - 250ms），P3的电极点为Cz（200ms - 600ms）。
实验结果
行为结果
图5 不同条件下的RT2与Slope
以TBS(cTBS；iTBS；sham TBS) × SCD(0ms；300ms)进行重复测量方差分析，发现这两个因素之间有显著的交互作用(F(2,34)=22.19; P< 0.001;η2 =0.557)。在SDC300ms的条件下，RT2无显著差异；在SDC 0ms的条件下，这三种TBS条件下的RT2具有显著差异 (P < 0.001）。其中shamTBS ：RT2 =1013 ms±27；cTBS：RT2=1108 ms±34；iTBS的RT2s为898 ms±35。见图5。
Slope结果：这三种TBS的Slope差异显著 (P < 0.001), cTBS的Slope为( 0.94±0.05) 而iTBS 的Slope为 ( 0.25±0.07)。当Slope趋于0，决策越有效率；趋于-1，决策越无效率，这表明连续刺激（cTBS）模式会降低个体决策的效率；而间隔刺激（iTBS）模式则会提高个体决策的效率。见图5。
TBS刺激区域的特异性
研究者为了检验除了右额下回（rIFG），是否其它脑区也可以对复杂行为进行调控，因此又找了另外10名被试，用TBS刺激右侧顶下沟（rIPS）及右侧额中回（MFG），发现这三种TBS并无差异，表明仅右侧额下回对复杂行为的实现至关重要。见图6。
图6 两个不同脑区的行为结果
脑电结果
（1）无论是对于视觉刺激还是知觉刺激，知觉与注意的脑电指标N1在各个条件（SCD;TBS）下，均不存在显著差异。见图7。
图7 P1,N1 事件相关电位
（2）P3成分与个体行为表现相关的，这与行为研究结果一致，以TBS(cTBS；iTBS；sham TBS)× SCD(0ms；300ms)做重复测量方差分析，发现这两个因素之间有显著的交互作用（F(2,34) = 41.82; P< 0.001;η2 = 0.71）。后续的事后检验表明TBS的三种条件在SCD 300ms的条件下无差异，而在SCD0ms的条件下，存在显著差异。cTBS条件下的 P3波幅最大而iTBS条件下的P3波幅最小，伪TBS条件下的P3波幅位于中间。见图8a。
图8 P3事件相关电位
（3）运用sLORETA朔源方法对这三种TBS条件下的P3脑电成分进行大脑定位，并进一步比较这三种条件下，rIFG的神经激活情况。这里通过sLORETA19进行脑电溯源定位。sLORETA对颅外记录的信号逆问题可提供一个单一、无定位误差的线性解。通过sLORETA，脑内容积以5mm的空间分辨率划分为6239个体素。使用MNI152模板计算每个体素的标准化电流密度。在本研究中，三种TBS（即cTBS与shamTBS和iTBS与shamTBS）条件下的sLORETA图像通过基于voxel水平的随机化检验（3000次置换）进行比较。组别之间的体素差异显著点（P< 0.01，多重比较校正）标记在MNI脑和布罗德曼区域中。此外，使用sLORETA软件（www.unizh.ch/keyinst/NewLORETA/sLORETA/sLORETA.htm）确定MNI（激活区域）的坐标。使用sLORETA获得的坐标结果与功能性磁共振成像数据的结果具有高度一致性。说明该方法提供的结果可靠，没有定位偏差。见图8b。
（4）RT2与P3波幅的相关性：RT2与P3有显著的相关关系，只有3位被试不符合实验的假设，其余被试均验证了连续刺激（cTBS）模式会降低个体反应选择的效率；而间隔刺激（iTBS）模式则会提高个体反应选择的效率。见图8c。
总结：右侧额下回（rLFG）对复杂行为的实现至关重要；连续刺激（cTBS）模式刺激rLFG，会抑制rLFG的活动，进而降低个体反应选择的效率；而间隔刺激（iTBS）模式刺激rLFG则会增强rLFG的活动，进而促进个体反应选择的效率。
原文：
A causal role of the right inferior frontal cortex in implementing strategies for multi-component behaviour
Nature Communications volume6
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