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Biological Psychiatry: 经颅磁刺激前额皮层增强人类恐惧记忆的消退
发布者:admin 发布时间:2019/4/18

摘要

    背景:目前已有大量的关于条件性恐惧的动物学研究探索刺激与恐惧反应之间存在联结的神经机制。以老鼠为实验对象的研究发现:恐惧记忆自发恢复后,短时间刺激老鼠的下边缘皮质infralimbic cortex可有效减少老鼠的恐惧反应。本研究采用磁共振(MRI)及经颅磁刺激(TMS)技术,旨在将该研究结果延伸应用到人类群体。

    方法:本研究共纳入28名被试,所有被试首先在第一天习得两个不同的恐惧线索。第二天进行消退训练(extinction learning)的时候,其中一个恐惧线索出现后,使用TMS刺激被试的前额叶区域;而另一个恐惧线索出现的时候则不使用TMS刺激点为前额叶皮层区的2个不同位置,其中16名被试为target1组,12名被试为target2组。Target1组的刺激点为位左侧额叶皮层(与腹内侧前额叶皮层区存在生理-心理连接),Target2组的刺激点也为左侧额叶皮层(但是与腹内侧前额叶皮层区不存在生理-心理连接)。皮肤电(SCR)作为恐惧反应的生理指标。

    结果:在第三天重复恐惧刺激时,target1组被试的皮肤电反应明显的减低,target2组被试的皮肤电无明显改变。进一步,研究者构建组水平脑图来显示与恐惧相关的TMS刺激后脑区电场分布及弥散MRI纤维连接。这些脑图显示了与恐惧消退相关的不同皮层脑区和大尺度脑网络分布。

    结论:TMS刺激前额叶可增强恐惧消退记忆的巩固效果,并且为未来的恐惧条件反射研究提出了新的皮层脑区和大尺度网络的定位。

 

关键词: 恐惧条件化;恐惧消退;经颅磁刺激TMS心理生理交互(psychophysiological interaction, PPI) ;皮层图谱;弥散谱图像(Diffusion Spectrum Imaging, DSI )

 

背景介绍

n CS+ US

    华生的小阿伯特实验中,在小阿尔伯特旁边放了一只白鼠,他的手刚触摸到白鼠时,华生便发出巨大的声响。小阿尔伯特接着再去摸白鼠的时候,又发出声响。重复多次之后,小阿尔伯特看到白鼠就会哭。在这个实验中,巨大的声响是无条件刺激(US),而US与白鼠多次重复出现之后,就建立了联结,单独呈现白鼠也可引发小阿尔伯特的恐惧。这里的白鼠是条件性刺激(CS)。这就是恐惧的学习过程。

 

暴露疗法与恐惧消退

暴露疗法是临床治疗恐惧症、创伤后应激障碍PTSD等情绪障碍常用的一种方法。这种方法是鼓励患者去接近威胁刺激,从而患者可以体会到该刺激并没有伴随预期的危险而这种方法的作用点则在于记忆消退机制。恐惧消退范式:在条件学习阶段,中性刺激与恐惧刺激反复匹配出现后,中性刺激单独出现也可引发个体的恐惧反应。在恐惧消退阶段,反复单独呈现该中性刺激,个体的恐惧反应会逐渐消失。临床治疗中,常使用VR技术,来辅助患者对恐惧刺激的消退。

恐惧消退与vmPFC

如何保持恐惧消退训练中的新形成的记忆至关重要。有关研究表明,杏仁核和腹内侧前额叶vmPFC)亚区域之间的相互作用是编码恐惧消退训练中新学习记忆关键联结。此外,动物学的研究表明,短时间刺激老鼠的下边缘皮质(infralimbiccortex)可有效减少老鼠的恐惧反应。而人类的vmPFC与老鼠的下边缘皮质infralimbic cortex功能一致。因此,本实验旨在探索经颅磁刺激(TMS)激前额皮层是否可促进人类恐惧记忆的消退。

实验假设

1)经颅磁刺激前额皮层可促进恐惧记忆的消退;

    这种效应具有特异性:TMS刺激到与vmPFC有功能连接的额叶皮层区域时才会出现这种效应target1);当这个区域与vmPFC没有功能连接时,则不会有这种效应(target2)。

方法

被试

共有43名健康被试参与本研究。 由于设备故障(SCR记录装置故障,N = 1; 电极阻抗差,N = 8)或恐惧习得阶段数据丢失(N= 6),排除了15名被试的数据。因此,最后数据分析剩余28名被试。分两组:16名为target 1组;12名为target2组。

实验流程

被试需完成一个历时3天的条件性恐惧实验任务。刺激(CS)出现时,同时在被试的手指上给予电击(US)来建立条件性恐惧。采用皮肤电 (SCRs)作为恐惧反应的生理指标。

1.   1天,恐惧习得阶段:电脑屏幕中先呈现3s的背景环境,接着出现12s的灯光刺激。当图片中的灯是红色(CS+TMS)或蓝色(CS+noTMS)的时候,12s之后被试的手指会受到电击,而灯是黄色(CS-)的时候则没有电击出现。电击的强度根据每个被试对电击的敏感度设置——“非常恼人,但不疼痛”。红色(CS+TMS)或蓝色(CS+noTMS)伴随电击出现的可能性为62.5%

2.   2天,恐惧消退阶段:习得阶段中的三种灯光颜色即CS+TMSCS+noTMSCS-分别呈现4次。其中CS+TMS出现100ms后,被试的左侧PFC会有短暂的重复经颅磁刺激(rTMS)。rTMS刺激的区域有两个,target 1是与vmPFC有功能连接的额叶皮层区域;target 2是与vmPFC没有功能连接的区域,相当于伪刺激。其余两种灯光(CS+noTMSCS-)出现时则没有rTMS。这确保了该实验的被试内设计(CS+TMSvs. CS+noTMS)为了避免天花板效应的出现,每种刺激只呈现4次。

3.   3天,恐惧消退效果的测试阶段。给被试呈现相同的灯光,测试被试的恐惧反应(SCR)。

*  注意:第1天的图片背景为办公室;第23天的背景为图书馆。

n MRI数据、TMS定位 (target 1target 2区域的确定)与SCR数据

 

1、TMS参数设定

TMS参数设置为高频率20 Hz,每个刺激时段持续300ms(每个序列有7个脉冲),强度为100运动阈值(rMT)。每个刺激时段在刺激 (CS+TMS)出现的100ms之后出现,共有4个时段(28个脉冲)。为了保证rTMS只作用于CS+TMS出现的trail,刺激的持续时间都很短,避免rTMS的作用延续到其它trail中的刺激。


2TMS定位

*红色区域为target 1;蓝色区域为target2

vmPFC在恐惧消退记忆中至关重要,研究者假设刺激vmPFC区域会促进恐惧消退。然而,这个脑区很深,TMS并不能直接刺激到。因此,研究者将TMS作用于与vmPFC有功能连接的大脑表面皮层,继而间接刺激vmPFC区域。为了考察其它脑区与vmPFC脑区的功能交互,研究者采用心理生理交互(psychophysiological interaction, PPI) 的分析方法。fMRI数据来自另外一项研究,18名被试在进行消退训练的时,同时进行核磁扫描。vmPFC在消退训练过程中会变得活跃起来,因此,相比于消退阶段的早期(CS+early)CS+在消退阶段的后期会对vmPFC有更大的激活。因此,研究者检验了是否有其它的脑区与种子点(vmPFC)对CS+的反应有着相同的变化模式。


PPI的分析如下:种子点定义为一个半径为5mm的球体,提取CS+late相对于CS+early激活区作为PPI分析中个体种子点选择的参考区域(MNI:x = -6, y = 36, z = -12)。将成像图像的每个体素用实验条件(CS+late - CS+early)、vmPFC的时间序列及这两者间的交互作用进行建模。接着进行矩阵设计,有三个序列:时间序列变量即vmPFC区域的时间序列;心理变量即(CS+late- CS+early);交互变量,即前两个变量卷积之后得出的序列。选取第三列交互变量为有效状态,并对设计矩阵进行参数估计。对其进行t检验,得出左右半球PFC的区域(左半球:MNI[-56,2,40] ;右半球:MNI [56,0,40] 。图中红十字的区域为该研究中的target1。研究者又选取了MNI[-46,23,43]作为target2这个区域在PPI的兴趣区之外,与vmPFC不存在功能连接。


3SCR数据

取刺激出现前的3s的平均值为皮肤电的基线水平。分析时间窗口包括CS出现后的12s及后续的6s。研究者将后续的6s称为无条件反应(UCR)。


实验结果

1、SCR

习得阶段DAY1

研究结果证实,在恐惧习得阶段,Target12组中,被试对CS+TMSCS+noTMS 的恐惧反应是相同的,这两组之间没有任何差异。4(时间:0s/3s/6s/9s×2(刺激:CS+TMS/CS+noTMS)的被试内重复测量方差分析中,时间的主效应显著,刺激的主效应及这两者之间的交互作用都不显著。因此,这两组在习得阶段没有任何差异,即恐惧学习的效果相同。

*Atarget 1组;Btarget2

 

消退测试阶段DAY 3

    研究结果表明,在Target1组中,与TMS匹配出现的CS+TMS引起的SCRs显著小于另一个危险线索CS+noTMS。然而,在Target2组中则没有这种差异。用4(时间:0s/3s/6s/9s×2(刺激:CS+TMS/noTMS)做被试内重复测量方差分析,刺激类型的主效应显著,表明TMS对恐惧反应具有调节作用Target1),效应量为0.25Target1中的事后检验表明,在9-12s中的时间窗口,个体对CS+TMS的恐惧反应显著小于CS+noTMS的恐惧反应(Z=-3,154,p=0.002)。


无条件反应

研究者检测了TMS的恐惧减弱效应是否只存在于特定的CR窗口,还是能延续到无条件反应时间段(12-18s)。研究表明,习得阶段Target1 Target2 组中CS+TMSCS+noTMS之间没有存在显著差异。在消退测试阶段,Target 1组中的CS+TMS引起的SCR即恐惧反应显著小于CS+noTMS,效应量为0.53。而Target2组中则没有这种差异。因此,TMS的恐惧减弱效应可延续到无条件反应时间段

 

2、恐惧减弱或增强的皮层图谱

为了进一步检验TMSTarget1 Target2)是造成SCR变化的原因,研究者进行了两项分析。A显示了两组被试接受TMS的大脑区域。图B中,黄色表示与恐惧减少相关的区域,而蓝色表示与恐惧增加相关的区域。该图通过被试的恐惧水平加权TMS诱导出的电场得出。然后,为了证明TMS的区域特异性,研究者探索了TMS诱导的电场分布与SCR的变化之间的关系。用线性回归计算TMS诱导的磁场分布与SRC变化指数(CS+ noTMS- CS + TMS)相关性,结果是显著的(F1,26=5.1p= 0.023),这表明TMS作用于不同的脑区可产生不同的恐惧反应变化

3、恐惧减弱或增强的结构网络连接

研究者使用3D-T1数据及弥散谱图像(Diffusion Spectrum Imaging, DSI )进行概率性纤维追踪(FSL,种子点选取为TMS诱导后电场分布中的峰值点,进行网络构建。尽管target1target2刺激脑区在位置上非常相似,但是两个种子追踪出来的网络大部分脑区是非重叠的。网络水平的结构连接图显示,蓝色表示与恐惧增加有关的白质连接红色则与恐惧减少有关的白质连接,可以看出,与恐惧减少有关的神经网络主要位于相对靠后的脑区。这个概率性纤维追踪图中未显示出target1脑区与腹内侧前额叶有直接的纤维连接,但是在前文研究中已经证实target1与腹内侧前叶有直接的功能连接,因此这种连接可能是存在的,但是属于多突触性的连接。


实验结论

1) TMS刺激前额皮层可增强恐惧消退学习,并促进消退记忆的巩固;这种效应具有区域特异性。

2) TMS的参数选择,与之前老鼠研究中的参数设置一致。该研究发现了啮齿动物和人类之间的相似之处。

3) 结构连接的图谱表明,可能存在相邻但对恐惧/奖励回路功能完全相反的大脑区域。这表明,临床中使用MRI的神经导航系统为rTMS提供正确的刺激区域至关重要。该图谱也可用于改善未来恐惧条件反射研究中的TMS刺激区域。

 

 一句话总结

 TMS与暴露疗法相结合,或许可以更好地提升对PTSD等疾病的干预效果。


原文:

Prefrontal cortex stimulation enhances fear extinction memory in humans

T Raij, A Nummenmaa, MF Marin, D Porter, S Furtak… - Biological …, 2018 - Elsevier

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