背景：先天性心脏缺陷是最常见的先天性异常，占所有先天性异常病例的三分之一。虽然手术治疗大大提高了患有先天性心脏病新生儿的存活率，但神经发育的滞后现象似乎依然存在。尤其是导致高级认知功能障碍，包括沟通发育迟缓和口腔运动性失用症。目前还不清楚不同程度的认知发育迟缓是否反映在这些儿童大脑发育模式的变化上。为了解决这个问题，研究者们采用磁共振（MRI）技术结合临床量表和认知量表进行了一项长期的儿童发育跟踪实验。该研究发表在BRAIN杂志。
方法：本次研究的被试共有44例先天性心脏病新生儿，其中33例诊断为大动脉右旋转位（d-TGA ），11例诊断为其他形式的严重先天性心脏缺陷。这些儿童均在出生后的一个月内，接受了外科手术治疗。在手术治疗前后对所有儿童进行了MRI检查（共两次），术前MRI检查和术后MRI检查间隔7-38天（mean 18.48，SD + 6.81 ），分次采集了这些儿童的T2加权解剖3D图像（结构像）。同时，在这些儿童12个月大时，采用贝利婴幼儿发育量表（Bayley Scales of Infant and Toddler Development）测量了这些儿童的认知(CCS)、语言(LCS)和运动综合标准分数(MCS)。
结论：作者通过基于形变的形态学测量方法，通过术前和术后的采集的脑图像之间的差异计算了儿童平均每日生长的脑发育速率图。全脑探索性的无阈值聚类增强分析发现（将人口统计学变量作为协变量矫正后（P= 0.018, t = 5.656）），这些儿童在12个月大时，颞横回、颞前平面的生长速度与语言得分之间存在很强的相关性。大脑生长速度与运动或认知得分之间没有显著的相关性。事后分析（Post hoc analysis）表明，儿童住院时间长短与此相关，住院时间越长，脑脊液内腔（internal CSF spaces ）扩大越快。这次纵向研究证明了由左侧大脑主导的外侧裂周区域（left-dominant perisylvian regions ）在儿童的听觉和语言发展中的早期重要性。在先天性心脏病患者中，围手术期护理是导致该区域脑发育速度的关键变量，外侧裂周区域（left-dominant perisylvian regions）的发育是儿童在1岁（12个月）时一个与语言发展可靠相关的神经系统。
关键词：语言发展;神经发育障碍;大脑发育;磁共振成像；
儿童在母亲的妊娠晚期和产后早期的神经发育是非常重要的过程，如脑容量的迅速增加和脑白质的成熟等。以往研究明确表明，先天性心脏病(CHD)对儿童这一时期的神经发育有不利影响。CHD对儿童脑发育不利影响的病因学原理还不清楚，但是患有严重CHD的儿童在临床表现上会出现多种神经发育障碍的表现，如肌张力的异常，进食困难和主要运动系统的发育迟缓。同时，高级认知功能在后来的发展过程中受到也会一定程度的影响。有研究发现，患有CHD的儿童通常在语言测试中得分处于正常范围的较低段，25%的儿童有语言表达和接受困难的风险。以往的MRI研究发现患有CHD的儿童在术前的脑容量减少（global reduction of cerebral volume）与其功能表现相关，但是单一时间点的研究无法厘清患有CHD儿童在术后脑发育情况和其高级认知功能发展之间的关系。而重复的，纵向的研究有可能将术后儿童脑发育速度的个体差异与后来的认知发展联系起来。
文章中使用的贝利婴幼儿发育量表（Bayley Scales of Infant and Toddler Development）是美国心理学家N. Bayley等人1933年发表的，1969年出版修订本。它适用的年龄范围是两个月到30个月的婴儿。该量表有三个分量表：
①智能量表，包括感知一运动项目，如辨别形状、搭积木、放置形状板等共163个项目。
②运动量表，主要属于大运动和精细动作项目，如俯卧抬头、坐、站、走、翻身、跑等共81项。
③社会行为，主要记录每个月龄儿童的个性特征，如做测验时的情绪反应和合作行为。
前两个分量表是主要的，后一部分仅供参考。从测验编制技术的角度看，贝利量表被公认为最好的婴儿测验，它具有科学的可靠性和有效性。在心理学实验上，常用它作高级认知功能前后变化的对比。但是，该量表应该主要用来测量儿童在当时的发展状况，而不能用来预测将来的能力水平。本次研究中主要使用了智能量表中的认知(CCS)和语言(LCS)测试部分以及运动量表来进行运动综合标准分数(MCS)的评定。
2. 研究方法：
2.1被试
该研究调查时间处于2009年12月至2016年8月，共有78例重症CHD患儿符合原研究标准。后续的被试筛选标准根据每个婴儿术前和术后MRI的可用性、图像质量和1岁时其神经发育评估的可用性。其中有疑似或确诊遗传疾病或综合征的新生儿被排除在外。最终有44名婴儿符合这些标准并被纳入后续研究。44名参与后续研究的儿童中，33例被诊断为为大动脉右旋转位（d-TGA ），5例为非移位的大动脉病变，4例为主动脉劈裂或缩窄或横弓发育不良，还包括包括1例膜外室间隔缺损伴卵圆孔开放和1例婴儿合并肺闭锁伴室间隔缺损。这些儿童在出生后的一个月内都接受的对症的外科手术治疗。44名儿童的人口统计学信息如图1，依次为性别、出生时体重、头围和出生时的胎龄（mean，SD，Min-Max）：
图1 被试人口统计学信息
2.2MRI扫描与数据处理
数据采集：
在新生儿自然睡眠时（学习下怎么采婴儿数据，get到了吗？），采用8通道头盘管3.0 T临床MRI扫描仪进行脑MRI扫描，使用快速自旋回波T2（突出液体等横向弛豫较慢的组织信号）加权解剖序列获得轴位、矢状位和冠状位的3D图像。在实验期间，MRI扫描仪的软件进行了升级。升级前扫描25例，但所有术前和术后扫描对（即同一个婴儿的两次扫描）均在同一扫描软件水平上进行。新生儿于胎龄的37.6-51.6（mean 40.77，SD + 2.18 ）周进行第一次术前MRI检查，术后随访时间为40-54(mean 43.52 ，SD + 2.33)周，两次MRI扫描的时间间隔在间隔7-38天（mean 18.48，SD + 6.81 ）。
MRI数据处理：
首先，作者使用一个半自动的Slicer 3D software （类似于MRIcron的工具包）进行了体素水平的非脑组织的剥离。利用BTK工具箱（Rousseau et al., 2013 ）将轴向、矢状和冠状T2加权像重构为各向同性体素间距为1mm的3D图像。为了得到儿童脑发育的纵向形态变化，作者使用了一种基于形变的形态测量法的改进方法。具体操作是在每个被试水平上计算了与术前和术后的MRI图像匹配的解剖变形场，并对每个个体产生的变形场进行了空间标准化操作。
作者使用了非线性变换场的雅可比行列式（Jacobian determinant of a non-linear transformation field （被用于Dartel分割））来计算个体被试的脑生长速率(brain growth rate，BGR)。首先对术前和术后采集的T2加权图像进行6个自由度的刚性对齐（解剖结构的对齐）；然后使用NIFTIREG tool (Modat et al., 2010) ，基于高分辨率自由形状非线性变形算法计算与术前和术后MRI匹配的变形场；接着利用一个方程（图2所示）将这个变换得到的雅可比行列式的自然对数转化为BGR；接着将术前每个婴儿的大脑配准至40周妊娠周的标准模板图像上；然后利用上一步得到变形场将每个婴儿的大脑发育速率图（BGR）配准到了40周妊娠周的标准模板图像上；最后，对得到标准的BGR图像进行了高斯空间平滑，平滑核为5毫米（所有操作过程如图3所示）。
图2 BGR公式
注解：Ji;j;k为三个方向在体素水平变形场的雅可比行列式（配准得到的向量文件），Jwb是脑组织的平均雅克比行列式，（Tpostop -Tpreop）是术前扫描时间减去术后扫描时间得到的时间差，由于不同被试两次扫面的时间间隔有差异，因此通过除以天数*脑组织的平均雅克比行列式可以得到每个儿童的平均脑生长速率。
图3 图像操作流程图
高级认知功能测量：
在这些婴儿12个月大时，作者们采用12月婴幼儿发育Bayley量表第三版(Bayley- iii)对他们进行了高级认知功能测试，分为认知(CCS)、语言(LCS)和运动综合标准评分(MCS)三个发展领域，平均得分分别为107.73、93.5和93.77。（核磁扫描和认知得分的具体数据如图4所示）
图4 核磁扫描时间及认知量表测试得分
数据分析：
作者使用FSL软件包对全脑脑生长速率图进行了统计分析(Jenkinson et al.， 2012)。采用线性回归分析计算BGR与1年Bayley-III评分的相关性。使用TFCE的矫正方法对统计结果进行矫正，permutation test的次数为5000次，使用全脑mask作为统计区域，统计阈值为p<=0.025。在得到第一次统计结果后，作者通过协变量操作对第一次得到的模型结果进行了矫正（correct the first model for a variable ），协变量针对实验期间可能对BGR与儿童在12月大时的Bayley-III评分的相关性产生影响的变量。
比较明确的变量是MRI软件的升级影响和已有研究发现的两个可能影响神经认知测试的已知变量:父母的社会经济地位和性别。为了说明线性回归分析的效果大小，作者使用MATLAB R2014中绘制了Pearson积矩相关系数的图。随后，作者使用SPSS V22 进行了事后分析，采取逐步线性回归的方法，共逐步计算了21个人口统计学和临床指标（图6），以F的显著值为（小于等于）0.05作为变量纳入标准，（大于等于）0.1为排除变量标准。随后，作者依据逐步线性回归得到的结果进行了第二次全脑的BGR与1年Bayley-III评分的相关性的线性回归分析同时使用事后分析中发现影响显著的变量作为协变量对结果进行矫正。然后使用非参的TFCE矫正方法对最终结果矫正，p值设为小于等于0.05.
图5Post hoc analysis使用的21个变量具体信息
3. 结果
（1）整个脑实质的脑生长速率为正值，反映了这些儿童在围手术期脑容量的增加。
（2）全脑探索性分析显示，在12月龄时，左后脑背侧区域的脑生长速度与LCS呈显著正相关，无其他显著相关区域。该效应定位于一个簇内包含1597个体素的外切区域，其中TFCE校正的峰值显著性(P = 0.0094, maximum t = 5.41, R = 0.557)定位于左侧颞平面。这个团块从左侧脑室边缘向外侧延伸至颞横回，连接在颞横回前缘的灰质和脑脊液接口处（如图7所示）。
图6
（3）在侧脑室的额角、枕角和左侧额叶白质周围也发现了其他相关性从中到强的团块，但相关性不显著(0.25 <R<0.5,图8)。
图7
（4）通过对弱至中度相关性的定性检验，作者发现CCS（认知）的相关系数图与LCS的相关系数图非常相似(图9)，且CCS与LCS之间的相关性很强(R= 0.7249)。而与LCS相比，MCS（运动）与脑生长速度的相关性表现为双侧性和左额优势增强，LCS与MCS的相关性较弱(R = 0.1096)。同时与作者的先验假设相反，在控制LCS时，大脑生长速度与社会经济地位、性别或MRI软件版本无关。
图8
（5）Post hoc analysis（事后分析）表明，仅有LCS和住院天数（thedays of hospital stay）在逐步线性回归中对模型有显著影响，即F的显著值小于0.05。因此，作者进一步通过控制LCS、社会经济状况、性别和MRI软件版本（作为协变量），评估了住院时间长短对全脑脑生长速度的影响。研究者发现，住院时间长短与脑室周左右半球的脑生长速度呈独立的正相关，而与LCS无关，这表明脑脊液间隙和脑白质中央部分的生长与其在围手术期的住院时间长短显著相关（peak,P = 0.018 and t = 5.656 ，见图10）。
图9
（6）在控制了住院时间、社会经济状况、性别和MRI软件版本（作协变量处理）后，再次采用非参检验进行第二次线性回归分析，经TFCE矫正后，左半球边缘脑区的脑生长速度与LCS呈正相关(p<0.05)，与第一次得到的模型相似。这个团块的大小为861个体素组成（未控制住院时间时为1597个体素）。TFCE校正的峰值显著性为P = 0.0268，Maximum t = 4.4(图11蓝色轮廓内)。
图10
4. 结论：
该研究提供了进一步的证据，说明在长期接触母语之前，左脑主导的外侧裂周区域在语言发展中存在早期重要性。研究发现，该区域脑生长速度的个体间差异与12个月大时儿童语言表现的差异高度相关。同时，基于形变的形态测量方法和基于CHD矫正手术前后的纵向MRI检查，可以帮助识别听力和语言发育受损的高危婴儿，并为高危婴儿提供更好的临床咨询。
一句话总结：
左侧大脑外侧裂周区域的神经发育在婴儿语言发展中至关重要，CHD患儿可以通过MRI的形态学测量方法来辅助识别其听力和语言发育受损可能性。
原文：
Left temporal plane growth predicts language development in newborns with congenital heart disease
A Jakab, E Meuwly, M Feldmann, M Rhein, R Kottke… - Brain, 2019 - academic.oup.com
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