摘要：

    目的：评估在睡眠、清醒状态下癫痫发作时患者共变网络及结构的变化。

    方法：使用图论的方法研究睡眠时癫痫发作患者（n=13）,清醒时癫痫发作患者（n=12），以及年龄、性别匹配的健康对照组（n=10）MRI结构共变网络的拓扑属性。同时也分析癫痫患者的结构改变，包括皮层体积和表面积。

    结果：与清醒发作的癫痫患者相比，睡眠发作的癫痫患者大脑结构网络的稳定性更好。与健康对照组相比，患者组（清醒时癫痫发作和睡眠时发作组）神经网络受到的损害相似，均表现出较差的网络整合性。与清醒时癫痫发作患者相比，睡眠时发作患者双侧岛叶、颞上回和眶额叶皮质体积较大；但与健康对照组相比，睡眠时发作患者左侧中央后回和右侧颞中回皮质体积较小。与健康对照组相比，清醒时癫痫发作患者灰质体积减少部位主要位于右侧额叶、颞叶及顶叶。与清醒时癫痫发作患者相比，睡眠时发作患者的海马、杏仁核、尾状核、苍白球和壳核的体积较大。

    结论：不同类型的癫痫患者网络及结构相关的改变不一致。异常的皮层/皮层下灰质被证实是诱发癫痫发作的病理生理改变。

    研究意义：睡眠时癫痫发作患者和清醒时癫痫发作患者的脑网络拓扑属性存在有差异。睡眠时癫痫发作患者和清醒时癫痫发作患者大脑结构改变涉及皮层和皮层下区域，脑网络和结构的异常可能与睡眠或清醒时癫痫发作有关。

关键词：睡眠时癫痫发作、清醒时癫痫发作、网络拓扑属性、结构相关

    癫痫发作是一种非随机现象，且与皮层及皮层下网络中的神经元同步活动密切相关。致痫网络的神经元同步活动在病理上是不同的，由特定的睡眠和清醒交替状态进行调节。识别癫痫倾向发生在睡眠或清醒状态的结构相关性可为脑网络的整合性提供有意义的细节信息。许多研究推测丘脑皮层网络在睡眠/觉醒相关的局灶性和全身性癫痫发作中是重要的参与者。而很少有证据表明其他大脑区域也参与致痫网络。

    与此同时，除了涉及到的神经解剖结构之外，描述网络的拓扑属性也同样重要。脑网络属性也表现出动态的睡眠-觉醒相关的网络重组，据此可以更好的理解这些状态对癫痫发作的影响。但是，睡眠或者清醒状态下的癫痫网络是如何具有更高的病理性神经元同步的过程还未了解甚少。在这些睡眠癫痫发作患者中，10%-15%有癫痫猝死的高风险。基于最新的研究成果，可以设计出更准确的睡眠/觉醒相关的癫痫发作预测模型，并且可以为睡眠性癫痫发作患者提供更详细的临床指导。

     睡眠和清醒癫痫发作是重要的病理生理模型，可以提高我们对致痫网络的认知。在该项研究中，作者评估结构共变网络（通过构建皮质-皮质下连接矩阵）以及与睡眠和清醒状态癫痫发作的结构相关改变。作者分析

（1）基于MRI的网络拓扑属性；

（2）睡眠和清醒癫痫发作患者的皮质和皮质下结构特性。作者假设睡眠发作和清醒发作的癫痫患者有明显的网络拓扑属性改变和皮质-皮质下结构异常。

研究对象：

从1425名视频脑电图癫痫患者中识别出353名患者在睡眠或清醒时发作。排除标准如下：

1）合并精神疾病；

2）做过癫痫手术；

3）年龄小于18岁；

4）伴有急性症状性癫痫发作（睡眠剥夺等）；

5）未进行MRI扫描；

6）MRI扫描参数不同的；只发生在睡眠状态的癫痫患者与只发生在清醒状态的癫痫患者在人口统计学（性别、年龄）及临床特征（病程、癫痫类型、发作频率）各个方面均匹配。最终，13名在睡眠状态下发作的患者，12名在清醒状态下发作的患者纳入研究。所有患者均有全面的临床评估、视频EEG及MRI结构像等资料。10名无癫痫发作史和心理疾病的健康人群纳入控制组。

MRI图像处理：

数据处理流程如图所示。3D-T1使用Freesurfer分析软件，包括:

    颅骨剥离、Talairach空间转换、灰质-白质和灰质-脑脊液边界的优化、皮层下灰白质的分割。大脑皮层被分成68个解剖区域，提取皮质区表面积和灰质体积。同时提取7个皮层下结构的体积值，包括丘脑、海马、杏仁核、尾状核、壳核、苍白球和腹侧间脑。

皮质-皮质下灰质网络构建：

每组分别提取皮层-皮层下ROI的体积，嵌入到一个共同结构连接(相关)矩阵（82*82）中。连接矩阵中每个成分代表每组人ROI的Pearson相关系数，生成的连接矩阵使用GAT软件进行网络分析。

结构网络分析：

最短路径：用来描述网络中某一节点的信息到达另一节点的最优路径；

全局效率：用于描述网络的全局传输能力，表征网络内神经通讯的效率；

同配性：网络中两个相似的节点互连的首选项；

度的分布：整个网络度（连接数）的概率分布。同配性和度的分布是衡量网络弹性的指标。

统计分析：

数据分析采用SPSS 23.0及MatlabR2015b软件。连续变量显示为M±SD。三组之间人口统计学特征（年龄、性别），临床特征（病程、发作频率、发作类型-局部VS全面）及网络变量采用单因素方差分析，部分使用Mann-Whitney U检查和Pearson卡方检验。

采用10mm的高斯核将皮层数据进行平滑，然后使用QDEC及一般线性模型比较组间的皮层表面积和体积的差异。统计图为通过蒙特卡洛多重校正的结果(p<0.05,Z=1.3)。

病人组及健康被试组间的皮层下结构体积的使用方差分析进行统计，采用3*2*7因子设计（3组被试，2个大脑半球，7个皮层下结构），采用Bonferroni事后检验及校正(p<0.05)

结果：

被试特征：

三组被试年龄、性别无显著差异。两组患者（睡眠发作和清醒发作）病程、发作频率、发作类型之间无显著差异。在睡眠性癫痫发作患者中，10例为局灶性发作，3例为全面性发作。在清醒性癫痫发作患者中，9例为局灶性发作，3例为全面性发作。

睡眠和清醒癫痫发作患者网络属性差异：

单因素方差分析结果显示：

最短路径：

    与健康对照组相比，两组患者最短路径长度均显著升高(p<0.0001),且与睡眠癫痫发作患者相比，清醒发作患者最短路径长度较长（p<0.0001），表明病人组网络在整体层面上整合程度较低。

全局效率：

    与健康对照组相比，两组患者网络内部神经连接效率受损（p<0.0001）。

同配性：

    清醒时癫痫发作患者比睡眠性癫痫发作患者（p<0.0001）和对照组（p<0.0001）均具有更高的同配性。此外，我们还测量网络的度分布是否遵循指数截断的幂律分布，睡眠性癫痫发作患者的指数估计是1.24，清醒性癫痫发作患者是1.15，健康对照组是1.14。睡眠性癫痫发作患者网络的截止度是2.73，清醒性癫痫发作患者是2.97，健康对照组是3.37。睡眠性癫痫发作患者拟合的R²值分别为0.95，清醒性癫痫发作患者是0.93，健康对照组是0.87。

睡眠性癫痫发作和清醒性癫痫发作患者皮层差异：

与清醒癫痫发作患者相比，睡眠癫痫发作患者在双侧岛叶和外侧眶额皮层表面积明显增加，在双侧脑岛、颞上回和外侧眶额皮层体积明显增加（A）。

与健康对照组相比，睡眠癫痫发作患者在左侧中央后回、右侧额中回和颞中回皮质表面积明显减少。同样，睡眠癫痫发作患者在左侧中央后回和右侧颞中回皮质体积明显减少（B）。

与健康对照组相比，清醒性癫痫患者在左侧顶下小叶、右侧额叶、颞叶、枕叶部分区域的皮质表面积减少。同样，清醒性癫痫患者主要在右侧额叶、颞叶及顶叶的皮质体积减少（C）。

睡眠性与清醒性癫痫发作患者皮层下结构的差异：

从表格及图中可以看出，

与清醒癫痫发作患者相比，睡眠癫痫发作患者海马体积（p=0.038）与杏仁核体积（p=0.021）明显较大;

与睡眠癫痫发作患者相比，清醒癫痫患者尾状核和苍白球体积较小（p=0.002和p=0.022）；

与健康对照组相比，清醒癫痫患者尾状核和苍白球体积较小（p=0.008和p=0.001）；

与睡眠癫痫发作患者相比，清醒癫痫患者壳核体积较小（p=0.001）。组间比较丘脑和腹侧间脑无明显差异。

讨论：

    在这项研究中，作者针对皮层和皮层下的网络进行研究，证明了睡眠和清醒癫痫患者在神经解剖学层面存在异常。作者将睡眠/清醒癫痫患者按照不同发作类型进行排列，探究其与发作类型相关的结构改变。与清醒癫痫患者相比，睡眠癫痫患者脑网络的拓扑结构显示整合性更好，但是两组的神经信息传输效率都有所下降。与健康对照组相比，睡眠癫痫患者或清醒癫痫患者的网络显示更高的同配性，因此对癫痫反复发作有更高的适应能力。虽然均有癫痫发作，但清醒癫痫发作患者和睡眠癫痫发作患者在额叶、颞叶、杏仁核和海马有明显的结构异常，睡眠癫痫发作患者这些区域体积较大。

睡眠/清醒癫痫发作相关的网络属性：

    与清醒癫痫发作的患者相比，睡眠癫痫发作患者最短路径更短，因而网络结构整合性更好。全局效率在两组（患者组）表现相似，但均低于健康对照组。网络的度分布表明在这些网络中许多区域具有少量的连接，只有少数区域有大量的连接。我们可以推测，这种网络稳定性对于缓解癫痫反复发作时的网络功能丧失具有相当大的作用。

临床意义：

    监测睡眠/清醒状态癫痫发作的波动有助于癫痫发作模型的预测。研究特定的睡眠/觉醒相关的癫痫发作模式可以更好的描绘致痫区，达到术前评估的目的。

不足：1.患者样本量较小；2.未联合EEG数据分析；3.抗癫痫药物的使用也可能影响结构和相关的网络参数。

结论：异常的皮层或皮层下结构被认为是导致睡眠/清醒状态癫痫发作的潜在因素。网络属性和拓扑结构与癫痫发作相关，这是一个有前景的个性化治疗的研究方法，并且可以作为生物学标志物预测癫痫发作。

原文：

Large-scale network architecture and associated structural cortico-subcortical abnormalities in patients with sleep/awake-related seizures

V Chiosa, D Ciolac, S Groppa, N Koirala, B Pintea… - Sleep, 2019 - academic.oup.com

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