来自德国海德堡大学精神药理学系的Silvia De Santis等人在JAMA Psychiatry上发文称酒精过量摄入可能导致个体的大脑白质发生结构性改变。该研究者们采集了91名酒精使用障碍男性患者和27只酒精戒断早期的雄性大鼠，以及其相应的对照组的DTI数据，研究者发现与对照组相比，实验组的胼胝体和穹窿等白质纤维的FA值（fractional anisotropy ，白质完整性指标之一）发生改变。并且个体的DTI指标变化与实验组之前酒精摄入模式和酒精戒断进程相关，数学建模也显示该过程与持续的髓鞘脱失和（或）神经胶质反应相符合。研究者认为该研究可能揭示了大脑白质改变与酒精滥用的病理生理学的直接联系。

 

     过量摄入酒精是导致死亡，疾病和残疾的最大风险因素之一。虽然酒精对大脑的不利影响已被广泛认可，但已有的大脑结构变化研究是高度异质的，并且缺乏用于表征酒精导致的脑损伤的诊断标志物，特别是在酒精戒断早期更是稀少。酒精引起的脑损伤可以通过弥散张量成像（DTI）无创地显示。该技术测量大脑中的水分子的扩散性，特别是在某些T1结构像正常的区域，DTI可以获得摄入酒精后导致异常的白质微观结构完整性指数。因此，该研究为了探明：

（1）使用DTI来揭示治疗患有AUD（酒精使用障碍）和长期饮酒的大鼠的酒精相关脑白质结构变化的具体模式; 

（2）在大鼠酒精戒断过程中纵向监测白质变化（至多到戒断6周）; 

（3）通过模拟脑中Water Pools（即通过计算机模拟水分子在脑中的扩散）研究不同的DTI指标的不同贡献，并证明观察到的差异也可以通过细胞液体积聚和（或）神经胶质反应来解释。

  

方法

被试

    人类参与者包括127名参加以下3组的男性:

    （1）36名健康对照; 

   （2）48名接受酒精治疗的患者（组A）在入院后1周采集DTI数据并完治疗（TP1h-A）和2至3周后（TP2h-A）; 

   （3）53例接受酒精治疗的患者（组B）在入院2至3周后采集DTI数据（TP2h-B），其中20例在入院后4至6周再次采集其脑数据（TP3h-B）（纳入标准和评估报告见补充报告）。

表1.被试人口统计数据和临床描述符的描述性统计数据

 

大鼠

    研究者们将总共36只Marchigian Sardinian酒精偏好的雄性大鼠用于动物研究。其中，27只大鼠摄入酒精30天。 18名大鼠在摄入酒精前（TP0r-A），接受酒精治疗4周后（TP1r-A），以及戒断酒精6周后（TP3r-A）均采集了DTI数据。 9只大鼠分别在摄入酒精4周后（TP1r-B）和戒断2周后（TP2r-B）采集了DTI数据。剩余9只大鼠用作年龄匹配的对照组（DTI评估的时间表见补充材料图1。）

补充材料图1.实验设计

数据分析 

   研究者使用使用Explore DTI v.4.8.4 和FSL软件进行DTI分析，预处理

 （1）校正涡流和头动

 （2）通过异常值拒绝方法的稳健估计张量来拟合张量

（3）使用弥散模型(椭球模型)计算出FA（各项异性）, RD（径向扩散系数）,AD（轴向扩散系数） and MD（平均扩散系数）等弥散张量指标。

（4）使用TBSS（Tract-Based Spatial Statistics）对数据进行了统计分析（使用TFCE对多重比较校正）

（5）使用确定性追踪，终止标准是FA <0.15和角度> 30度。

     之后，研究者进行了组间差异的全脑分析和与临床变量的相关性分析。研究者对于横断研究的分析采用基于体素的一般线性模型的基于置换检验的非参数统计并控制年龄引起的差异（回归年龄作为协变量），并使用TFCE（threshold-free cluster enhancement. ）对跨cluster的多重比较进行校正。对于纵向设计，统计数据应用于在不同时间点获得的脑图之间的差异。为了检查组间差异的偏侧化，研究者使用FSL中的TBSS_sym测试了组间的交互作用。之后为了检验AUD的严重程度与白质纤维之间的相关性，研究者又对TP2h的所有数据(组A和B)的严重程度作为独立回归因子在一般线性模型中进行重复分析。研究者对其数据进行了10000次置换，并且校正的体素双侧P <.05被认为具有统计学意义。Cluster定位使用针对人类的白质分割图谱和针对大鼠的Paxino-Watsonatlas。

    研究者为了比较不同设计的白质完整性改变，其使用期自定义的voxel变化率的百分比来考察：ΔP=（P2-P1）/ P1。其中P表示水分子各向异性（FA），平均扩散系数（MD），轴向扩散系数（AD）或径向扩散系数（RD）; 1:初始或健康状况; 2:最终或病理状况。研究者之后根据纤维追踪法进行纤维的特异性分析，使用多变量方差分析（MANOVA）对所有白质完整性指标（年龄为协变量）计算人类参与者中健康对照组和AUD患者之间的显著差异。在大鼠中，使用重复测量MANOVA测试不同时间点采集的DTI数据之间的显著差异。

    由于脑组织中存在的所有水塘都对测量到的扩散张量有贡献，研究者还模拟了有限的、高度各向异性的water pools(轴突中水的重定向)与各向同性间的压痕体积分数(可表示胶质和/或流体积聚)相结合的效果。

结果

实验组与控制组的全脑白质骨架的差异

    该分析包括91名男性AUD患者（mean[SD]age，46.1 [9.6]）和27名雄性大鼠和对照组：36名男性（mean[SD]age，41.7 [9.3]）和9名雄性大鼠。研究者第一个目标是将在TP1h-A的AUD患者中测量白质数据与对照组中测量的数据进行比较。研究者发现AUD患者具有广泛的白质微结构异常，即FA和AD显著降低，MD和RD显著增加（P < .05 , corrected for multiple comparisons ）。而大鼠的结果中也发现大量脑白质的FA和AD显著降低（图1C），并且TP1r-A的MD和RD（图1D）与TP0-A相比显著增加。这些变化的特征与人类结果相似;但与人类不同，观察到的这种变化并不是偏侧化的。

图一.酒精使用障碍(AUD)人群与白质骨骼对照者的差异

研究者为了控制纵向研究中TP0r-A和TP1r-A之间的的年龄差异，在正常生长1个月后重复DTI采集。研究者发现FA不受影响，MD仅略有变化，只有2个感兴趣区域（第二体觉皮质和梨状皮质）显示出显着差异。

 

AUD患者与对照组间的胼胝体和穹窿的差异

    研究者对以往研究中对酒精最为敏感的胼胝体和穹窿进行了分析，其发现在TP1h-A和对照组，及TP1r-A和TP0r-A大鼠之间。酒精暴露与胼胝体和穹窿的微观结构变化有关（图2）。研究者发现胼胝体的FA显著降低（Cohen d = -0.84 [P <.01]），MD（Cohend = 1.05 [P <.001]），AD（Cohen d）= 0.73 [P<.05]）和RD（Cohen d = 0.95 [P<.001]）显著增加，同样，窿的FA也显著降低（Cohend = -0.92 [P <.001]）。与对照组相比，AUD患者组的酒精摄入量与胼胝体（Cohend = -0.75 [P <.01]）和穹窿（Cohen d =-0.74 [P <.01]）显著降低有关。

     同样，大鼠在过度摄入酒精1个月后，胼胝体和穹窿束的结构发生改变。在胼胝体的FA显著降低（Cohen d = -1.17 [P <.001]，并且MD（Cohen d = 0.88 [P <.01]）和RD（Cohend = 1.21 [P <.001]）增加，而穹窿的FA显著降低（Cohen d = -1.24） [P <.001]）。

图2.酒精使用障碍(AUD)组与对照组的纤维特异性差异

酒精戒断早期的白质结构变化

    在人类被试中，研究者发现了大多数白质的FA呈降低的趋势（图3A-B），而MD（补充中的图6A-D）和RD（补充中的图6B-E）增加。在戒酒的最初2至3周期间，有些区域AD降低，而有些区域增加，但在2至3周和4至6周之间大多数白质的AD增加。值得注意的是，早期戒断后测得的白质指标没有一项与健康对照组的水平相符合。相反，与健康对照组相比，除了某些区域的AD，其他所有指标在早期戒断期间的差异都有所增加。

    在大鼠中，研究者发现TP2r-B与TP1r-B相比，大多白质的FA（图3C）和AD（补充中的图6H）的普遍显著降低。在TP2r-A与TP1r-A相比，研究者发现了更多区域的FA（图3D）和AD降低（补充中的图6I），以及RD的增加（补充中的图6J）。可以发现，大鼠在戒酒早期阶段白质结构的变化以及发展模式与人类结果相似。

图3.戒酒早期的白质变化

补充图6.戒酒早期的白质变化

人类被试的临床和行为测量的相关性

    研究者对AUD患者的TP2h-A加TP2h-B的白质微结构指标和酒精摄入历史之间的相关性分析揭示了，FA和AD与酒精日摄入量之间的显着负相关（图4A和补充中的图7）。且图4B-C中报告了控制年龄后的FA与胼胝体和穹窿中的酒精摄入的关系图。 

图4. DTI参数与乙醇日摄入量的相关性

 

充图7.DTI参数与乙醇日摄入量的相关性

 

多重Water Pools扩散模拟

    研究者为了更好地解释观察到的白质指标变化，模拟了体积分数增加的各向同性water pool的存在，以及与胶质细胞反应和（或）细胞外液积聚相容。该结果表明，前文中所发现的白质FA降低的模式也可由胶质细胞反应和（或）细胞外液积聚引起（补充材料图8）。

补充图8.模拟不同组织结构的DTI参数

一句话总结

    研究者采用多时间点采集DTI的方法，在AUD男性患者和长期过量摄入酒精的雄性大鼠中发现了其大部分白质纤维发生改变，以及戒酒治疗早期（2-6周）白质纤维的变化模式。

 

原文

De Santis, S., Bach, P., Pérez-Cervera, L.,Cosa-Linan, A., Weil, G., Vollstädt-Klein, S., ... & Sommer, W. H. (2019).

Microstructural White Matter Alterations in Men With Alcohol Use Disorder andRats With Excessive Alcohol Consumption During Early Abstinence. JAMA psychiatry.

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