来自德国波恩大学癫痫学系的Marcin等人，在Cell Reports杂志发文揭示了工作记忆激活与海马节律的关系。工作记忆(working memory,WM)的维持被认为依赖于单个持续的进程。但这一基本假设从未经过验证。研究者使用来自海马的脑电图(EEG)来研究WM维持的神经动力学基础。他们观察到两种不同的脑电状态之间的周期性波动:“记忆激活”与负荷相关的alpha功率降低和较低水平的交叉频率耦合(cross-frequency coupling, CFC)有关。两种状态发生的周期交错，且不依赖负荷相关的高水平alpha功率和CFC。在记忆激活期间，一个相关的CFC参数(负荷相关的峰值调制频率变化)与个体WM容量相关。在两种节律下负荷依赖的CFC变化能显著预测工作记忆任务的成功表现且与内源性delta波有关。这些结果表明，海马的维持是一个动态而非恒定的过程，并在很大程度上依赖于脑电振荡的层次结构（hierarchy）。

工作记忆是指对不再被感知的信息的一种暂时保留。因此在维持阶段，工作记忆任务的成功维持需要神经表达在维持期间的持续活动。依据工作记忆的多元缓冲器模型，这种维持需要高频和低频节律的反复交互。工作记忆的呈现与神经元的高频（gamma）放电节律有关，工作记忆项目序列的维持与该节律在低频振荡的连续相位范围内的顺序重激活有关。

多元缓冲器模型假定单个条目（通过高频节律呈现）不会在整个低频周期中呈现。相反这种高频节律被限制在所谓的“任务周期（duty cycles）”内（即下图绿色高频振荡在红色低频振荡的特定振幅相关的相位范围出现）。在整个任务周期中，在条目序列呈现的过程中，神经兴奋性是降低的，这种主动抑制与alpha频率有关。Alpha功率（8-12hz）和相位反映了电位和高频活动的减弱。Alpha功率的降低，反映了抑制的释放。依据alpha-抑制模型，alpha功率的增加伴随着较短的任务周期，alpha功率的减弱伴随着较长的任务周期。见下图。（简单来说就是alpha功率值（红色）变大，gamma（绿色）变短，与其对应的item就少，也就是duty cycle变短）

上述理论认为工作记忆的duty cycle被低频相位所分隔，那么高频活动的波幅将受低频活动的相位影响，即出现相位-波幅交叉频率耦合（CFC）现象。多元缓冲机器模型假设了一个CFC比值（CFC ratio）函数，即最大高频活动频率(mHFA-max)/最大低频活动频率（mLFA -max）. 该比值应与与工作记忆容量存在正相关。因为比值越大，分母（mLFA-max）越小，对应较长的低频周期，条目序列也就越多。而当alpha的功率值变大，gamma频段活动被局限于更小的alpha相位段，此时CFC比值变大。也就是说，更多条目序列的工作记忆需要更低的alpha功率值。因此，要是有更大的工作记忆容量，就需要低频周期尽可能的长（低频更低），高频的周期尽可能短（高频更高）或者具有较高的CFC比值。

因此作者开展了2个实验，研究任务周期的动态变化和工作记忆维持的关系。实验一采用记忆数字任务，实验二采用面部识别范式，记录颅内EEG，被试为癫痫病人。

实验程序

实验1-任务设计

实验范式为Sternberg工作记忆范式，刺激为数字，每个试次包括一个序列，每个数字序列包括1，3，5，7个数字，每个数字呈现0.5s，数字和数字之间的时间间隔为1.5-2s的随机时间，随后为3秒记忆时间。接下来通过键盘按照正确的顺序进行呈现数字。见下图1B。总共有120个试次（4种负荷*30次）。颅内脑电（iEEG）持续记录，见图1C。

图1 实验设计和颅内脑电采集

实验1-时频分析

EEG以7s为一个epoch进行分段（刺激前2秒和刺激后5秒），相对较长的分段用于减小边缘效应。分段后的数据按照步长为1HZ，从4HZ到150HZ的Morlet小波进行卷积。功率值以刺激前0.3-1.3秒的时间窗进行正态变化。因为对记忆阶段比较感兴趣，因此只分析3s的记忆阶段数据。依据先前alpha/beta随记忆负荷增加呈线性降低的假设，对工作记忆负荷进行了回归分析。因此，就是对每个试次进行叠加平均，然后计算每个个体逐时频点能量-记忆负荷的回归分析。为了检测一致性，采用了cluster校正的非参数检验方法进行多重比较校正。

实验1-CFC分析

为了检测工作记忆维持是否依赖于高频的功率值和低频相位，作者依据先前的工作计算了一些测量指标（可参考Axmacher et al., 2010），见结果部分。多元缓冲器模型表明高工作记忆容量可以维持更多信息，也就是说以低频为特征。因此高工作记忆容量可能是相同ｍLFA但是更高的ｍHFA.为解决此问题，作者提取CFC比值，采用Kendall’s tau量化工作记忆容量和CFC比值，mHFA-max 和mLFA-max的关系。

图2　有无记忆负荷时，α／β相关抑制的CFC差异

实验2 在新的一批被试人群（n=8,平均年龄为43岁，2名女性）中复制研究1。相似的工作记忆任务见图4A。实验设计有以下几点差异：

1）采用面部图片；

2）有探测刺激，让被试判断突前是否是新图片；

3）记忆负荷变为1，2，4张面部图片。其余的实验设计和分析流程同实验1.

结果

1负荷相关的海马功率值降低记忆激活

图A为组水平的时频谱与记忆负载（1、3、5、7）的回归系数（即在时频谱基础上回归记忆记忆负荷，颜色深浅代表相对于基线的回归系数变化的t检验的t值）以及特定（7-23Hz）频率段的t值-时间曲线，研究者发现在其中四个时频区间内，功率随记忆负荷的增加呈线性下降，这四个区间平均时长为208 ± 35 ms，间隔约为540ms。图B为有（顶部）和没有（底部）记忆负荷相关的功率下降期间的平均alpha/beta功率(7-23hz)，显示了在不同记忆负载条件下低频能量的分布。上述负荷相关的alpha活动降低周期反映了海马工作记忆表征的节律性短暂激活。

 

2Hz频段的周期波动

研究者测试了从alpha依赖的抑制中释放的时间间隔（即负相关显著的四个时频段）的波动是否与内源性慢振荡相一致。研究者利用圆数据不均匀性的瑞利检验（Rayleigh’s test for non-uniformity of circular data），分析了这些“记忆激活”区间内2Hz振荡的相位角。在功率效应发生的所有时间点提取相位角。瑞利检验表明，2-Hz相位确实在这些区间内聚集(z = 3.19, p < 0.05)，优先方向为90度（图C）。该结果说明记忆激活的间隔发生在内源性2Hz振荡的同一阶段，这表明WM过程中海马振荡的层次性。

 

       3CFC模式的周期性切换

依据工作记忆的多元模型，作者检测了低频相位和高频功率的交互关系。图D为在有(左)和无(中) 负荷依赖的alpha/beta抑制释放（记忆激活阶段）的平均CFC交叉谱以及它们之间的差异。图E为两阶段的谱平均CFC的散点图和差异图(t(8) = 2.3699, p < 0.05)。上述结果表明，随着WM负荷的增加，alpha/beta相关的抑制作用被释放，此时CFC强度较低。在这些期间，CFC可能支持一个记忆激活过程，在此过程中，调制高频活动(mHFA)分布在调制低频活动(mLFA)的更广泛的相位范围内，以支持多个项目的维护。

 

4 CFC和工作记忆容量的相关性

记忆激活阶段，mHFA-max（即在不同负载下的高频最大振幅所在频率的差异）和工作记忆容量存在明显的正相关关系,见图3A（Kendall’s tau= 0.59161, p < 0.05)。结果表明在工作记忆激活阶段，更强的高频段激活的调制能力代表了更高工作记忆容量。

图3 CFC的行为相关结果

1. 重复性研究

为了验证结果的稳健性，作者开展了此项重复性研究，该结果已经在其他杂志发表，请参考（Axmacher et al., 2007, 2010）。

       结果发现3个cluster（P<0.05），其功率值随着记忆负荷的增加而降低（图4D和4E），3个cluster的平均间隔时间为627±91ms，覆盖了theta/alpha/beta频段（4-20HZ），以660ms分布在整个记忆维持阶段，因此结果论证了实验1，工作负荷相关的低频功率值的降低是离散反复出现的。快速傅里叶变换的结果表明，在2HZ和6HZ时存在明显的波动，相位分析结果表明在164度存在聚集（见图4F），也论证了实验1的结果。在记忆激活阶段，CFC是降低的(t(7)= 2.57,p < 0.05)，mHFA-max和工作记忆容量存在正相关(Kendall’s tau = 0.62, p <0.05; Figure 3B). 更高的工作记忆容量与mHFA-max高频有关。

 

2. 任务周期的节律对工作记忆任务的成功完成非常重要

为进一步探讨记忆激活时期的功能相关性，作者进一步分析了错误试次的低频的功率值和CFC值（见图5）。并没有观测到负荷相关的alpha/beta功率值的降低。有趣的是，这并不是因为CFC总体水平的减少，是因为和正确试次的比较实验1[0.033 vs 0.022: t(14) = 2.07, p = 0.057]和实验2中CFC的增加[0.059 vs0.034: t(14) = 3.04, p < 0.01].结果表明是CFC降低而不是CFC本身对工作记忆有影响。

图5 错误试次的分析结果：错误试次中没有工作记忆的激活

 

综上所述，作者揭示了工作记忆维持阶段的机制，在WM维持期间，海马的两种不同的振荡状态之间存在周期性波动。在记忆激活期间CFC强度下降且CFC参数与WM容量之间的个体间相关性。相反，记忆激活间隔期的特点是海马抑制水平高，CFC强度增加。海马通过在这两种功能之间周期性地以delta频率切换来支持多项目WM。

 

原文：

Rhythmic working memory activation in the human hippocampus

M Leszczyński, J Fell, N Axmacher - Cell reports, 2015 - Elsevier

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