结构、弥散及静息态fMRI对探查颞叶癫痫患者大脑改变及言语记忆损伤的敏感性研究

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结构、弥散及静息态fMRI对探查颞叶癫痫患者大脑改变及言语记忆损伤的敏感性研究

发布者：admin 发布时间：2019/6/16

研究目的：颞叶癫痫（TLE）影响大规模的灰质和白质网络，这些变化导致许多患者出现言语记忆障碍。在本研究中，作者通过多模态影像探究颞叶癫痫患者大脑的改变，并评估不同成像技术对研究言语记忆损伤的敏感性。该研究发表在Epilepsia杂志。

方法：分别用DTI（弥散张量成像）、vMRI(结构成像)、rs-fMRI（静息态功能成像）三种成像方式研究46名颞叶癫痫患者及33名健康志愿者脑结构和功能的改变。DTI是在新皮质（皮层发育术语，即表层皮质，额、顶、枕、颞都属于新皮质）下方的白质中测量获得（即浅表白质（SWM）），vMRI、rs-fMRI是在新皮质中测量获得。评估左内侧颞叶/后扣带回（LMT/PC）及左外侧颞区影像改变（即不同模态测量指标的改变）与言语记忆表现的相关性。

结果：左侧TLE患者和右侧TLE患者整个额叶及颞叶边缘（SWM）均表现出明显的显微结构改变（各项异性降低（FA）及平均弥散系数增加（MD）），且同侧半球高度偏侧化。相反，与微观结构变化相比，vMRI皮层厚度的减少和rs-fMRI反应幅度的变化不明显，且没有明显的偏侧性。逐步回归分析和中介分析进一步揭示了SWM中在LMT/PC区域中FA和MD的变化是语言记忆最有力的预测因子，且这些联系与左侧海马体积无关。

结论：这些结果表明，SWM内部的微观结构损失在TLE患者中显著，LMT/PC区域SWM受损在言语记忆障碍中起着至观重要的作用。

关键词：认知能力、弥散张量成像、多模态影像、浅表白质、MRI体积

前言：

颞叶癫痫（TLE）是成人最常见的与偏侧化相关的癫痫，并且通常对抗癫痫药物耐受。TLE与广泛的颞叶、颞叶外病理改变有关，包括白质微结构的改变、皮层厚度减少、功能连接中断。然而，很少有研究同时在同一组患者中测量这些变化，这使得评估这些方法及每种方法对认知功能的潜在重要性变得困难。Liu等人研究了61例TLE患者的白质微结构、皮质厚度和rs-fMRI之间的关系。他们发现SWM异常与邻近的皮质变薄无关，但伴随前后侧中线区域和外侧颞顶叶皮质功能活动减少。这些发现表明，结构和功能活动变化是部分独立的，它们对TLE相关病理的敏感性不同。

多达64%的TLE患者术前存在言语记忆障碍。研究表明，左内侧和颞叶外侧对言语记忆都是必不可少的，这些区域的破坏会导致慢性TLE患者语言记忆的缺失。虽然左侧海马在言语记忆中的作用得到了充分的认识，但其他研究也强调，海马体以外的结构网络会导致TLE患者言语记忆障碍。一些vMRI研究证实了周围皮层和内皮层对语言记忆的重要性。此外，内侧颞叶（包括海马、海马旁回和杏仁核）和后扣带回之间的功能连接减低与言语记忆障碍有关。DTI研究发现TLE患者中言语记忆障碍与左侧勾状束、下纵束和海马旁瓣环显微结构受损有关。除了中央颞区之外，Saling强调了左侧颞区对TLE患者语言学习与记忆的重要性。尽管这些研究支持颞叶内侧和外侧区域广泛参与非言语记忆，但这些区域的微观结构、结构和功能紊乱导致非言语记忆障碍的程度仍不清楚。

本研究有2个目的：

一：用三种不同的成像方式（DTI、vMRI、rs-fMRI）来研究左侧颞叶癫痫（LTLE）和右侧颞叶癫痫（RTLE）患者SWM和整个新皮质的微观结构、结构和功能改变的程度。

二：评估每种模态对言语记忆表现探测的相对敏感性，重点放在两个最常涉及到言语记忆表现的广泛区域：左颞叶内侧/后扣带回（LMT/PC）和左侧外侧颞区（LLT）。

如前所述，TLE研究主要集中在白质追踪和言语学习及记忆表现的联系这方面。然而，SWM在认知功能中的作用受到越来越多的关注，最新的研究表明，SWM完整性与记忆力、处理速度、视觉运动注意力和年龄相关的认知衰退之间存在关联。因此，作者采用这种方法来评估LMT/PC区域和LLT区域的微观结构损害和邻近皮质结构和功能的改变相比较，是否是独立的和/或（and/or）是更强的预测言语记忆的因素。

关键点：

1. DTI可以检测TLE患者浅表白质的细微变化，有助于癫痫病灶的定侧。

2. 左侧颞叶/后扣带回浅表白质的损伤导致了言语记忆功能的损害。

3. TLE患者中浅表白质与言语记忆的关系独立于左侧海马体积。

方法：

26名左侧颞叶癫痫患者、20名右侧颞叶癫痫患者及33名健康志愿者纳入研究。

人口统计学及临床特征如表1：

由于头动的影响，rs-fMRI排除2例右侧TLE患者和1例对照组被试。DTI排除6例左侧TLE患者和2例右侧TLE患者。

所有被试言语记忆测试选用的是加州语言学习测试-第二版（CVLT）及韦氏记忆量表中的逻辑记忆子测试（LM）。所有被试均进行DTI、vMRI、rs-fMRI扫描。

数据分析：

1. 数据预处理

所有图像使用GE3T核磁机器采集。

DTI数据（TR = 8000ms, TE = 82.9 ms, 翻转角度 = 90度，视野 = 240 mm, 矩阵= 96 × 96, 层厚2.5mm，一个B0像，30个方向的b1000图像）预处理包括以下处理过程：格式转换、头动涡流矫正、梯度方向矫正、获取大脑mask，然后计算FA等张量指标。

静息态数据（TR =3000ms, TE = 3.16 ms, 翻转角度 = 8度，视野 = 256 mm,矩阵= 64 ×64, 层厚3.5mm）预处理使用AFNI工具包，包括剔除前四张图像、时间层矫正、头动矫正、空间标准化以及对六个方向的头动参数、脑白质信号以及由前面头动矫正矫正引起的全脑信号等进行了协变量处理。然后对数据进行0.01Hz-0.08Hz的带通滤波（关注低频信号）。对于静息态数据，作者提取了ROI内部的静息状态血氧水平依赖(rs-BOLD)信号在时间序列上的平均方差作为静息态数据统计的指标（这一指标类似于ALFFs）。

T1图像（TR = 8.08ms, TE = 30 ms, 翻转角度 = 90度，视野 = 240 mm, 矩阵= 256 × 192, 层厚1mm）的处理和皮层分割使用FreeSurfer软件。

2. 表面重建和分割

FA、MD、皮层厚度、rs-BOLD均通过ROI的方式来评估。所有ROI均值都是在非平滑的数据上计算的。本研究选择了左侧大脑半球11个区域（后扣带回、扣带回的地峡、梭状回、嗅皮质颞极、海马旁回、海马、杏仁核、颞上回、颞中回、颞下回）作为ROI。为了减少统计错误，使用8个大脑区域创建一个复合LMT/PC区域ROI，3个大脑区域来创建一个复合LLT区域ROI（如图一所示）。

图1：LMT/PC区域由腔内、海马旁回、颞极、梭状回、杏仁核、海马、后扣带回和峡部扣带回组成。LLT区域由颞上回、颞中回、颞下回组成。

3.统计分析

LMT/PC和LLT区域四种成像方法均应用主成分分析。每个区域每种成像方式由1种主成分代表，因此共8种主成分。然后采用正向逐步回归的方法确定各成像测量方法对言语记忆表现的贡献，并选择修正AIC模型。后向逐步回归验证结果的鲁棒性。后续分析主要为了验证：

（a）人口统计学变量（例如：年龄，受教育年限，用手习惯和性别）是否对言语记忆有额外的影响。

（b）结果是否仅适用于MTS（内侧颞硬化）患者。

（c）人口统计学和临床资料是否对MTS患者的言语记忆有额外的影响。

用R语言“mediation”软件包进行事后因果中介分析：左侧海马体积是否介导了成像测量与言语记忆表现之间的关系。在初始逐步回归分析中，只检验有显著预测作用的影像学指标（p<0.05）。

结果：

表2 神经心理学测量指标

各组神经心理学测量指标如表2所示。与对照组相比，左侧和右侧TLE组在言语记忆测试中都表现为明显的损伤。

3.1基于表面分析

3.1.1 SWM

图2 SWM结果图，上为左侧TLE患者，下为右侧TLE患者

与对照组相比，双侧TLE患者在同侧半球内均表现出广泛的SWM损害，颞叶中外侧及内侧额上区FA减少，MD增加。此外，左侧TLE患者在同侧半球的额上回、中央后回、眶额回、眶上回、颞上回、颞中回FA减少，而右侧TLE患者在同侧半球颞叶内外侧、额叶内侧、和枕叶内侧FA减少。左侧TLE患者同侧半球MD增加，包括内侧和外侧额叶，颞叶和扣带区。而右侧TLE患者同侧半球的额叶内侧和外侧，颞极，对侧半球的眶额外侧和内侧，扣带区MD增加。

3.1.2 皮质厚度

图三皮层厚度分析结果图

与对照组相比，左侧TLE患者双侧后顶叶、中央旁的、中央前回区域皮层厚度变薄。右侧TLE患者表现出高度相似的模式。与SWM不一样，左侧和右侧TLE患者皮层厚度分布相似。然而，在FDR校正后，左侧TLE患者仅在双侧颞枕内侧和对侧后顶区、中央旁的、中央后回区域有显著效应。

3.1.3 rs-fMRI

图四静息态数据结果图

左侧TLE患者在双侧额叶、中央旁小叶、后扣带回表现出较高的rs-BOLD幅度，在左内侧颞前皮质和后眶额叶皮层rs-BOLD幅度减低。右侧TLE患者在双侧额叶内侧外侧区域表现出较高的rs-BOLD幅度，在双侧后顶叶区域rs-BOLD幅度减低。

3.2不同模态成像指标之间的相关性

同一个ROI内FA和MD高度相关，且FA/MD在LLT和LMT/PC区域内ROI之间也相关。在LMT/PC中，皮质厚度与MD关系不大，而rs-BOLD与其他数值无相关性。

3.3各种成像方式与言语记忆之间的相关性

正向逐步回归模型结果如表格所示，根据AIC模型计算得出。在LMT/PC区域最佳预测CVLT表现包括FA和rs-BOLD。此外，MD值为LMT/PC区域唯一预测因子，且MD值越高，LM（言语工作记忆）表现越差。向后逐步回归与向前逐步回归的结果是一致的。当加入人口统计学变量（例如：年龄、性别、受教育年限和用手习惯）时，语言记忆得分中16-34%的差异可以用完整的变量组合来解释。受教育年限对CVLT有明显影响（p<0.05），而年龄、受教育年限、性别和利手对LM有显著影响（p<0.05）。

表三正向逐步回归模型结果表

3.4中介分析

图五中介模型模型构建与结果图

选取逐步回归分析中与语言记忆相关的影像学变量，p<0.05,进行独立的事后中介分析。如表3所示，总共执行了6次中介分析。包括：

FA在LMT/PC区域CVLT学习，FA在短期延迟和长期延迟自由回忆，rs-BOLD在LMT/PC区域，rs-BOLD在CVLT学习，MD在LMT/PC，MD在LM立即和延迟回忆。在LMT/PC区域，左海马体积与SWM（FA和MD）显著相关，与rs-BOLD无关。非标准因果中介效应的结果表明，左海马体积在LMT/PC区域内对FA、MD或rs-BOLD的影响与言语记忆表现之间没有显著的中介作用。然而，左侧海马体积有调节LMT/PC区域内FA与CVLT学习关系的趋势（p=0.092）。在MTS患者中，左海马体积并没有在LMT/PC区域内介导FA、MD或rs-BOLD的影响和言语记忆表现。

结论：

1.左侧TLE、右侧TLE及对照组全脑SWM差异

与对照组相比，作者发现左侧TLE和右侧TLE患者SWM结构内部发生明显的微观结构变化。两组TLE患者同侧下额叶、内侧额叶、外侧额叶及颞叶内侧FA降低，MD增加。与FA相关的改变在内侧和外侧颞区、前扣带皮层和后扣带皮层均有更广泛的分布。这些结果表明，与皮质厚度和rs-BOLD相比，皮质下微观组织结构改变可能是更灵敏的测量TLE病理的方法。

2.在LMT/PC区域中SWM和rs-BOLD与语言记忆相关

另一个关键发现是，在LMT/PC区域微观结构和功能的异常也与言语记忆有关，而这些区域并没有皮层厚度变薄。显然，不同成像方式中，SWM内FA减少而MD增加，解释了言语记忆表现的最大方差。SWM通过更长的脑内纤维的方式连接相邻的脑回，来促进相邻皮质间的交流在认知中发挥关键作用。本研究表明，相较于邻近皮质变薄，SWM在LMT/PC区域言语记忆表现中的作用更大。

作者还发现LMT/PC区域内功能连接的变化导致了TLE的言语记忆障碍。与以往研究类似，LMT区域较低的rs-BOLD反应与较差的言语记忆表现相关。但在全组分析中，与FA/MD比较，rs-BOLD贡献较弱，也更受限制。这与之前的研究结果一致，即DTI和rs-fMRI都能为预测认知能力下降提供独特的信息，且DTI预测认知下降的能力更强，但同时作者也发现rs-BOLD反应对MTS患者可能更为重要。

3. SWM与言语记忆之间的联系与左海马体积无关

本研究发现，在SWM中，左侧海马体积受损越大，FA越低，MD越高。然而，研究还发现左海马体积对SWM完整性与言语记忆之间关系几乎没有影响。因此，LMT/PC区域完整的SWM似乎一个是独立于海马萎缩的强有力的预测语言记忆的因子。

虽然本文的研究目的是评估不同成像方式对言语记忆的敏感性，但是作者也注意到关键的人口统计学和临床变量在解释方差中的重要性。较差的言语记忆导致较低的受教育程度，除了内侧颞叶损伤，癫痫发作也影响儿童和成人的警觉性，干扰短期记忆和影响学习能力。此外，年龄、性别、利手性和癫痫起病年龄对言语记忆能力的影响超出了成像方式的影响。因此，包含了人口统计学、影像学和临床信息的模型才是最好的预测模型。

总结：本文通过对TLE患者（包括左、右病灶）多模态数据（DTI、vMRI、rs-fMRI）指标的提取与分析，并结合人口统计学和临床变量（还包括神经心理学测量指标）等因素进行统计模型（逐步回归分析、中介模型）分析，发现SWM内部的微观结构损失在TLE患者中显著，并且SWM分析发现，在LMT/PC区域中FA和MD的变化是语言记忆最有力的预测因子，且这些联系与左侧海马体积无关，可能是一个是独立于海马萎缩的强有力的预测语言记忆的因子。

原文：

Differential sensitivity of structural, diffusion, and resting‐state functional MRI for detecting brain alterations and verbal memory impairment in temporal lobe epilepsy

YHA Chang, A Marshall, N Bahrami, K Mathur… - …, 2019

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