来自斯托尼布鲁克大学的Elizabeth A.Bartlett等研究人员在Biological Psychiatry杂志发文表示：与创伤暴露青少年和临床前压力模型的影像学研究证据一致，社区青少年女孩近期常见生活压力负担与前额叶/顶叶皮质形态改变有关。压力相关的楔前叶皮层厚度是青少年抑郁的一个潜在生物学标记。以往研究表明：早期生活压力和创伤事件会影响皮层发育且增加抑郁易感性。然而，普通生活压力事件是否对社区青少年大脑皮质发育具有类似的影响仍不清楚。研究人员采用压力生活量表（SLES：Stressful Life Events Schedule）对232名女性青少年（年龄：15.29±0.65）进行评估并进行MRI扫描。采用FreeSurfer 5.3.0进行全脑表面形态测量。采用抑郁焦虑症状量表(IDAS-II)，在Wave2-5的前瞻性评估随访中对恶劣心境进行评估。结果发现90%的女孩在接受影像检查前的9个月内至少经历过一次压力生活事件。近期生活压力负担越大，左楔前叶和左后中央皮层厚度越小，左额上回和右下顶叶灰质体积越小（p＜0.05，经过多重校正）。此外，在控制影像扫描前的恶劣心境水平后，与压力相关的左侧楔前叶皮层厚度能够显著预测27个月后的恶劣心境（β=-0.11，p=0.004）。在影像扫描后的27个月，左侧楔前叶厚度能够解释压力与恶劣心境间关系的17%（β=0.04，p=0.05）。

前言：

    压力引起的认知和生理变化是抑郁诱发范式中的核心机制(如易感体质-压力、压力产生和习得性无助)。在这些模型中，压力暴露会对中枢神经系统的发育造成损害，从而增加抑郁症风险。既往研究表明生活压力能有效预测抑郁症状，如恶劣心境和抑郁的发作。然而，目前在对压力暴露与青少年抑郁病程之间的神经生物学机制上的研究进展比较缓慢，而这可能阻碍有针对性的进行预防和治疗方案的开发。识别和理解神经生物学载体是下一代医学转化研究的一个关键目标。

    压力加速假说认为，与压力相关的灰质(GM)减少意味着加速成熟，尤其是在涉及情绪处理的回路中。暴露于极端/远端压力源，如创伤或较高早期生活累积压力可能改变灰质的成熟过程，尤其是对健康适应所必需的认知-情感脑结构造成影响。

到了青少年中晚期，个体自主性增加且会更多地暴露于常见的生活压力事件下。以往针对青少年大脑结构所开展的研究主要集中于遭受过极端或创伤性压力源方面的青少年群体，而这将限制研究结论在青少年群体的可推广性，因为许多青少年都只是暴露在常见压力源之下。事实上，目前在该领域内有些问题有待探讨，第一，常见的生活压力事件是否足以改变正在进行的神经成熟仍不清楚。此外，这一发展时期还与抑郁症症状的增加有关，尤其是对于女孩，她们与男孩相比患抑郁的比例2:1。因此，将压力相关的皮质形态改变与青少年抑郁症整合起来进行的相关研究缺乏。

综上，该研究的第一个目标力图通过对居住在社区的232名青少年女孩的压力生活事件和大脑表面形态进行测量，以评估近期压力生活事件和皮质结构之间的关系。第二个目则是在脑成像扫描结束后的27个月时，测试对压力敏感的皮质标记和恶劣心境之间的联系，以及探讨压力相关的脑区在压力与抑郁关系中的所扮演的中介作用。

材料方法：

被试：被试均来自斯托尼布鲁克大学青少年情感和个性特征发展项目（ADEPT）中的一个子项目。ADEPT项目致力于探寻首发抑郁障碍的有效预测因子和抑郁造成的影响。第一轮调查（Wave 1）的排除标准：存在智力障碍、无法完成问卷调查、英语不流利、缺乏亲生父母的同意以及有抑郁症史（例如，重度抑郁障碍或心境恶劣）。抑郁症史首先通过电话进行筛查，然后再通过单独访谈进行确认。该研究得到了斯托尼布鲁克大学人体研究委员会的批准。ADEPT项目纳入550名女性(13.5-15.5岁)，共进行5次评估，每次间隔9个月(图1)。

图1 ADEPT简介

临床测量：从Wave2开始进行SLES半结构化访谈。采用焦虑，抑郁自评量表（IDAS-II）在Wave1~5分别进行焦虑抑郁自评。在Wave2时采集被试的脑影像数据。

 

影像数据获取和处理：T1结构像采用西门子3T TRIO Tim机器进行采集，参数：TR/TE=1900/2.53ms,FOV=350x263x350mm, IPAT factor 2, Flip angle=9°, slice oversampling=18.2%,voxel resolution=1mm3 isotropic, and duration=4:30min。

采用基于Linux系统的FreeSurfer5.3.0进行皮层重建，生成大脑皮层表面模型。将表面模型膨胀、配准到一个球面模板，并进行系统检查。对覆盖在T1结构像上的软脑膜和白质表面模型进行检查，以确保对可见组织进行精确划分。如果出现组织轮廓不准确≥6个连续的冠状和轴向切片的情况，则认为是不准确且应加以剔除的。所有技术人员对研究本身均不知情。该质量控制程序显著提高了结构指标的可靠性，进而提高了统计效能。

统计分析：脑结构和压力的关系：应用FreeSurfer进行表面形态测量(SBM)分析。将皮质厚度，体积和表面积图像配准到常用球面模板，并采用10mm高斯核进行平滑。在控制年龄的前提下，采用一般线性模型检验顶点水平（vertex-wise）信号值与SLES得分的相关关系。对左右半球分别进行统计分析。采用蒙特卡罗零-z模拟聚类分析，迭代10000次，聚类形成阈值设为p<0.001，并进行多重比较校正。将Ⅰ类错误显著性阈值设置为p<0.05，通过设定概率与团块大小阈值相结合，得到最终的团块。Freesurfer指示“--2spaces”还用于表示左右半球。根据Desikan-Killiany图谱对经过多次比较校正后仍然显著的团块进行定义。对于通过多重比较校正的结果卡mask，对mask下未调整的脑区平均体积、皮质厚度或表面积值进行提取。

采用FreeSurfer自动进行皮层下结构分割和体积测量。对9个单侧区域的进行了检测：伏隔核、杏仁核、尾状核、海马、苍白球、壳核、丘脑、小脑白质、小脑皮层。用SLES总分和年龄作为预测因子分别对各个皮层下区域进行线性回归预测。

统计分析：与压力暴露相关的大脑形态和抑郁症状之间的关系：在wave3~5，线性混合回归模型适用于压力相关脑区与IDAS-II恶劣心境之间关系的分析。被试作为随机效应进行建模，而压力相关结构指标、成像年龄、Wave, 以及Wave2作为随时间变化的协变量。如果Wave3-5期间，与压力相关的脑区与IDAS-II恶劣心境显著相关，则将wave2时的心境恶劣作为额外的协变量重新进行分析。所有模型均采用鲁Huber sandwichestimator对异常值情况下的模型标准误差进行校正，并对β估计值进行标准化。IDAS-II心境恶劣量表是本研究主要关注的，但同时也使用了其余17个IDAS-II量表进行探索性分析。

统计分析：中介作用分析：应用Mplus7.11对能够显著预测IDAS-I心境恶劣(Waves3-5) 的压力暴露相关团块进行中介分析。其中自变量= SLES总分，中介变量 = 来自Freesurfer提取出的团块，因变量= IDAS-II恶劣心境均值（Waves3- 5）。

 

结果：

    （1）人口学统计特征

232名女性在接受大脑扫描时年龄为15.29±0.65岁，主要为纽约斯托尼布鲁克的白种人(87.9%)。9个月内的压力生活事件负担存在较大波动 (平均总SLES=8.54±7.84;中位数=6，间距=0-47，四分位间距=3-15)，但232名接受过核磁扫描的被试与未接受扫描的被试在SLES上无显著性差异(t=0.55, p=0.58)。被试的应激事件总数(3.59±2.59)见表2。90.1%的人表示经历过≥1次压力事件，其中健康及非浪漫关系是常见事件类别。焦虑障碍是DSM-IV诊断中最常见的类型(23.28%)，与总的(t=0.19, CI=[-2.12,2.57], p=0.850)或各个具体生活事件负担无关(SLES Education:t=0.85, CI=[-0.34, 0.86], p=0.40; SLES Work: t=-0.77, CI=[-0.47, 0.21], p=0.44;SLES Money: t=1.73, CI=[-0.02, 0.25], p=0.08; SLES Housing: t=0.71, CI=[-0.09,0.19], p=0.48; SLES Crime: t=-0.27, CI=[-0.45, 0.34], p=0.79; SLES Health:t=-1.38, CI=[-2.16, 0.39], p=0.17; SLES Death: t=-0.31, CI=[-0.78, 0.57],p=0.76; SLES Romantic Relationships: t=1.05, CI=[-0.25, 0.81], p=0.30; SLESOther Relationships: t=1.40, CI=[-0.30, 1.72], p=0.17)。因此，焦虑障碍不太可能影响结果，后续分析未对焦虑进行控制。

 表2 生活压力事件

 

    （2）大脑皮质形态和生活压力的关系

在控制年龄并进行多重比较校正后发现有四处大脑区域与SLES总分显著相关(图2.A，S2)。SLES总分越高，左侧楔前叶(p=0.037)和左侧中央后皮质(p=0.035)区域皮层厚度越薄。SLES总分越高，左侧额上回(p=0.006)和右下顶叶(p=0.001)的灰质体积越小(表3和图2.A)。SLES总分与皮层表面积、皮层下体积无显著相关(p值>0.05)。 

图2.A 与近期生活压力事件相关的4个脑区

 

表3 与压力暴露相关的大脑皮层表面形态

 

S2 提取出的4处脑区与SLES的关系

 

    （3）压力相关的大脑皮质形态对恶劣心境的预测

恶劣心境在9个月的随访中表现出一定的稳定性(r =0.41- 0.64; 评分= 15.26±6.35(wave2)、14.98±6.31(wave3)、15.74±7.14(wave4)、14.54±6.44(wave5)。SLES总分与IDAS-II心境恶劣评分显著相关(wave1:r=0.16,p=0.015; wave2:r=0.24, p<0.001; wave3:r=0.25, p<0.001; wave4:p=0.14,p=0.035; wave5:r=0.18, p=0.007)。如图4所示。

图4  232名被试五次时间点心境恶劣的评分轨迹：黑色水平高低杠代表评分均值，Y轴代表恶劣心境的得分，X轴为时间点

 

    协变量(Wave, Wave2，年龄)与IDAS-II心境恶劣无显著相关(p > 0.05)。压力相关的楔前叶皮层厚度能够前瞻性地预测IDAS-II恶劣心境(β= -0.169, t =-3.620, p = 0.0004)，且在控制Wave2的IDAS-II恶劣心境后，这种效应依然显著 (β= -0.110, t = -2.930, p = 0.004;图2.B)。这表明，27个月后的心境恶劣程度超过了Wave2时的心境恶劣程度，而其它脑区对IDAS-II恶劣心境的预测作用不显著。探索性分析(S1)显示，压力相关的楔前叶皮层厚度可有效预测wave3-5其它情绪和焦虑水平的增加，其中包括倦怠、躁狂、社交焦虑和病态气质(p<0.01)，此外还有恐慌、食欲增加、创伤性侵入和自杀倾向(p<0.05)。

图 2.B 楔前叶皮层厚度对IDAS-II恶劣心境进行前瞻性预测

 

S1 楔前叶皮层厚度对IDAS-II各维度的预测

 

    （4）中介分析

在中介分析中，左侧楔前叶皮层厚度能够解释SLES总分与IDAS-II恶劣心境相关性的17.0% (β=0.040,p=0.053;图2.c)。控制Wave2 IDAS-II的恶劣心境，楔前叶的中介作用略有减弱(β=0.030,p=0.084)，但对变异的解释程度增加到24.2%。

图2.C 左侧楔前叶皮层厚度在SLES总分与IDAS-II恶劣心境之间的中介作用

    

    总结：与创伤暴露青少年和临床前压力模型的影像学研究证据一致，社区青少年女孩近期常见生活压力沉重负担与前额叶/顶叶皮质形态改变有关。压力相关的楔前叶皮层厚度是青少年抑郁的一个潜在生物标志物。

 

原文：

Depression severity over 27 months in adolescent girls is predicted by stress-linked cortical morphology

EA Bartlett, DN Klein, K Li, C DeLorenzo, R Kotov… - Biological …, 2019 - Elsevier

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