Lancet Psychiatry：一项双盲安慰剂临床试验探究抗抑郁治疗与脑功能网络连结关系的治疗机制研究

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Lancet Psychiatry：一项双盲安慰剂临床试验探究抗抑郁治疗与脑功能网络连结关系的治疗机制研究

发布者：admin 发布时间：2019/8/20

抑郁症是一种常见精神障碍，终生患病率约20%。对生活质量有长期重大的负面影响，包括工作表现受损、人际关系中断和死亡率增加。尽管抗抑郁药是治疗抑郁症的一种有效方法，但近50%的患者对药物没有反应或出现副作用，使他们无法继续治疗。为了解决这一重大公共卫生问题，还需更为精确的治疗。然而，过去的十年里，治疗进展明显缓慢。

来自纽约州精神病学研究所（NewYork State Psychiatric Institute ）的研究人员进行了抗抑郁剂治疗对神经连接的影响的研究，相关成果发表在著名杂志Lancet Psychiatry杂志。

在这项研究中，研究者旨在确定抗抑郁剂治疗对神经连接的影响，以及这些影响是否与症状改善相关，并且是否在两项研究中是可重复的。研究者将静息态功能磁共振成像与安慰剂对照抗抑郁药物治疗成人持续性抑郁的临床试验相结合，并在治疗前后进行MRI扫描。研究者检验了这两项研究，第一项比较了度洛西汀和安慰剂，第二项比较了去甲文拉法辛和安慰剂，两种药物均属于SNRI类抗抑郁药。并采用数据驱动的全脑连接体方法分离出可重复的治疗效应。

作者采用的数据驱动方法尤为值得关注。MVPA（多体素模式分析）相比于传统的全脑体素连接或ROI到ROI连接所构建的网络相比，其基于多个voxel的活动所构成的一种对pattern的分析，能够提高数据分析的敏感性。MVPA分析往往用于对激活模式的识别或者分类以及预测研究中，作者将其用来建立全脑网络，并通过PCA的方法将MVPA方法建立得到的全脑网络进行数据降维，从而避免了维度灾难，这样的研究方法在以往研究中是相对少见的。通过PCA方法对MVPA方法构建的全脑网络进行降维后，作者选取了前5个解释力最强的成分来构建MVPA衍生网络图。这样可以避免过于复杂的统计计算，同时作者还选取了不同的成分数来重复验证在5个主成分MVPA衍生图中发现的统计结果，验证结果与选取5个成分得到的结果一致。

除此以外，作者对于中介模型的使用以及对中介效应结果的解释堪称典范，为了验证疼痛网络在从治疗到结局的因果通路中的作用，作者共根据假设构建了4个不同的中介模型，并且指出了中介模型结果无法解释的部分，对于统计结果的慎重讨论值得认真学习！

摘要：

背景：抗抑郁药是治疗抑郁症的一种有效方法，然而近50%的患者对药物没有反应或出现副作用，使他们无法继续治疗。机制学研究通过确定治疗发挥作用的途径可能有助于促进抑郁症药理学的进步。为实现这一目标，研究者们旨在确定抗抑郁药物治疗对神经连接的影响，与症状改善的关系，并在两项研究中测试这些影响是否可重复。

方法：研究者完成了两项双盲、SNRI抗抑郁药物安慰剂对照试验，并在治疗前后进行了MRI扫描。一个是度洛西汀（duloxetine）10周试验（每日30-120毫克；平均92.1毫克/天SD=30.00），另一个是去甲文拉法辛（desvenlafaxine ）12周试验（每日50-100毫克；93.6毫克/天SD=16.47）（这两种都是目前比较常用的抗抑郁药物）。参与者包括患有持续性抑郁症的成年人。控制性别和年龄，研究者检测了治疗对全脑功能连接的影响。并且还研究了功能连通性变化与抑郁症状改善和疼痛症状严重程度之间的相关性。

结果：参与者在2006年1月26日至2011年11月22日期间登记参加度洛西汀随机对照试验（RCT），去甲文拉法辛随机对照实验为2012年8月5日到2016年1月28日期间。对32名度洛西汀和34名去甲文拉法辛RCT受试者收集治疗前后的MRI扫描。

在这两项研究中，抗抑郁药相对于安慰剂在与疼痛相关的丘脑-皮质-中脑导水管周围灰质网络出现功能连接降低（度洛西丁：β=-0.06; 95% CI：【-0.08，-0.03】p<0.0001,η_p²=0.44; 去甲文拉法辛：β=-0.06, 95% CI：【-0.09，-0.03】p<0.0001,η_p²=0.35）。在两组活性药物组中，丘脑-皮质-中脑导水管周围灰质网络功能连接降低与抑郁症状严重程度改善有关（度洛西丁:r=0.38, 95% CI：【0.01-0.65】p=0.0426;去甲文拉法辛:r=0.44, 95% CI：【0.10-0.69】p=0.0138）并且在去甲文拉法辛组，丘脑-皮质-中脑导水管周围灰质网络功能连接降低还与疼痛症状具有相关性（r=0.39,95% CI：【0.04- 0.65】p=0.0299）

结论：研究结果提示与疼痛相关的丘脑-皮质-中脑导水管周围网络是新的抗抑郁治疗的一个潜在重要靶点。

方法：

研究设计与被试：

度洛西丁和去甲文拉法辛均为双盲随机对照实验并且采用安慰剂对照设计。参与随机对照试验的受试亚样本在治疗前后也参与了MRI扫描，作为其他测量结果，之前并未报道。为期10周的度洛西丁实验剂量为30-120mg/d不等(mean=92.1mg/day [SD=30.00])，十二周的去甲文拉法辛实验剂量为50-100mg/d不等(mean=93.6mg/day [SD=16·47])。与只接受随机对照试验的受试相比，接受MRI受试者中男性较多，年龄较小；因此，在随后的分析中对性别和年龄进行了控制。

度洛西丁和去甲文拉法辛研究均包括符合DSM-5标准的成人持续抑郁障碍，纯心境恶劣综合征亚型，伴有间歇性严重抑郁发作，无当前发作（或DSM-IV诊断的心境恶劣障碍）。具有高自杀风险、双相、精神病、物质使用障碍、痴呆症或具有严重临床后果的医学疾病受试者，均被排除在外。既往接受过精神药物治疗或共病焦虑症治疗的参与者仍然符合资格。通过临床访谈和结构式临床访谈（SCID）。受过训练的评估者应用24项汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）进行抑郁评估。

核磁序列：

影像数据通过GE.3.0T（GE Healthcare, Chicago, IL,USA）核磁收集。采集T1加权图像（voxel size：1×1×1mm、TR=6ms、TE=2.38ms、Flipangle=11°、FOV=256mm、matrix=256×256、166层）后，采集轴向回波平面图像即功能像（TR=2200ms、TE=30ms、Flipangle=90°、带宽=62.5kHz，单层激发，3.5mm层厚，34层，FOV=24×24cm，matrix=64×64），提供3.75×3.75×3.5mm的有效分辨率和全脑覆盖。参与者被要求闭眼睛保持静止，思绪自由。对每个参与者进行两次5分钟的静息态扫描。治疗前后的扫描采用相同成像程序。

图像处理：

应用SPM12、CONN toolbox v17.b和Matlab进行图像分析。标准的预处理程序包括时间层矫正、头动校正、分割、MNI空间标准化、空间平滑（全宽半高值8mm）、带通滤波器（0.008-0.09Hz）和去线性漂移。研究者使用基于组件降噪的方法去除白质和脑脊液中的正交时间序列及其导数（CONN工具包中去除脑脊液和白质信号的方法）。研究者通过回归六个头动参数加上它们的时间导数来控制头动。研究者还使用了scrub的方法来进一步保证数据质量，定义为帧方向位移（FD）比前一帧大0.5mm或大于全脑平均强度3个标准差。如果清除了30张以上（超多所获取卷的20%）的图像，该被试将从后续分析中排除。

如果您对使用SPM及CONN处理静息态核磁数据感兴趣，请直接点击：

第二十二届功能磁共振数据处理基础班

多体素模式分析（MVPA）：

MVPA是CONN工具箱中的一种全脑连接方法，已经得到很好的验证。使用MVPA方法计算单个体素中残差的Bold时间序列与大脑中所有其他体素之间的连接。在整个大脑中重复这个过程（即每个体素重复这个过程，作者使用这种方法来构建全脑网络将得到维度极高的全脑网络，因此必须要进行降维处理）。

通过主成分分析（PCA），将每个体素内的高维数据降为64维（即空间成分，见图A，64这一参数的确定应作者从以往相关中获得，从结果来看，60个成分以后的空间成分数对于全脑网络的总贡献度已经接近于0）。因此，MVPA会在每个时间点（即治疗前后）为每个参与者创建整个大脑的连通性图。在MVPA衍生的映射中，每个体素都被64个因子分数填充，体素与大脑中所有其他体素的连接相加。按照惯例，本研究保留了这64个组成部分中的前5个（之所以取前五个，是因为前五个成分对全脑网络的解释力能够达到80%-85%），以产生MVPA衍生图，每个体素赋予5个值来索引其整个大脑的连通性（全脑功能连接的方差分布（80-85%）可以用五个主要成分来解释）。

如果您对MVPA及降维或者机器学习感兴趣，请点击以下文字：

第七届脑影像机器学习班

同样的，我们可以来通过观察前5个成分、前10个成分以及前15个成分的网络图来直观的看到前5个成分对于全脑网络的解释力（见图B）。

图A PCA主成分分析得到的64个网络成分

图B前5个成分、前10个成分以及前15个成分的网络图

然后，研究者进行重复测量多因素协方差分析（MANCOVA），每个受试者同一体素的五个因子得分（即，MVPA衍生图）作为因变量，治疗和时间作为两个独立变量。这两项研究的参与者都被纳入MANCOVA。治疗被编码为主动治疗（度洛西汀或去甲文拉法辛）或安慰剂，时间被编码为基线（即治疗前）或终点（即治疗后）。将随机对照试验（度洛西汀vs去甲文拉法辛）、年龄和性别作为协变量。分离治疗与时间交互作用。为了确保结果不取决于保留PCA成分的数量，本研究在改变MVPA中保留成分的数量后重新运行MANCOVA，并发现类似的结果（重复性验证工作将大大提升结果的信度）。

网络分析：研究者的目的是确定由MVPA识别的抗抑郁治疗相关团块是否代表某一确切网络内的连接改变。视觉检查表明，本研究MVPA结果与“生理疼痛的神经信号”有很大的重叠，这是一种与生理疼痛相关的神经网络（后文称为疼痛网络）。为了检验这一观察结果，研究者计算了他们的MVPA结果与Wager实验室提供的疼痛网络模板及Smith和同事提供的其他10个定义良好的神经网络之间的余弦相似性。

作者假设SNRIs能够导致疼痛网络内的连通性降低。为了验证这一点，作者首先从疼痛网络节点（半径5mm）中提取时间序列，然后使用图论分析。为了防止所谓的双重提取问题（即循环论证），作者没有从MANCOVA结果中获取疼痛网络节点或感兴趣区域（ROI），而是使用了16个独立研究中的ROI，这些坐标定义是来自其他关于疼痛网络的独立研究。

研究者对这些疼痛网络的ROIs进行区域关联（即对16个ROI内的平均时间序列做皮尔逊相关），得到每个参与者16×16的相关矩阵。为了与之前杜洛西汀对网络连通性影响的分析保持一致，研究者使用网络密度作为图论度量来量化网络连通性，并通过UCINET计算网络密度。最后，对于每项研究，研究者以治疗前后疼痛网络密度变化为因变量，以治疗和时间为自变量，以年龄和性别为协变量，分别进行了一次协方差分析（ANCOVA）。除了基于网络的分析，作者还进行了ROI到ROI的分析。

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第十一届磁共振脑网络数据处理班

临床相关：

控制性别和年龄，研究者检验了疼痛网络密度变化与疼痛症状严重程度改善之间的相关性。控制相同的协变量，检验了疼痛网络密度变化与抑郁症状改善之间的相关性。研究者分别使用斯皮尔曼秩偏相关和多元回归分析研究了非参数和非线性关联。

中介分析：

作者分析了疼痛网络在从治疗到结局的因果通路中可能的作用。以疼痛网络密度的变化作为潜在的中介，采用现代因果法将总治疗效果分解为中介和交互效应。在中介模型和结果预测模型中将基线时的疼痛网络密度、抑郁症状严重程度、性别和年龄作为协变量。

在反事实因果调节框架内，还应考虑治疗与中介变量之间的交互作用。该框架允许将总效应分解为四个组成部分：

（1）控制直接效应（CDE），表明不涉及中介变量，治疗如何影响结果；

（2）参考交互作用（或INT），表示当暴露不存在时，中介变量变化如何影响结果。（即，在安慰剂组）；

（3）中介相互作用（或INTmed），这表明药物如何改变中介变量本身来影响结果；

（4）纯间接效应（PIE），表明治疗单纯通过中介变量变化如何影响结果。

作者不仅一起进行了检验而且还分别检验了每个研究的分解部分（包括治疗×介质相互作用）。由于在没有时间分离的情况下观察到中介变量（疼痛网络）和结果（HAMD症状评分），作者不能排除以下假设：抑郁症状的变化是中介，疼痛网络密度是结果。因此，作者改变了中介变量和结果变量也做了相同的中介分析。

再现性：为了促进本研究方法的可重复性，研究者在Github上提供了所有数据分析代码（感兴趣的朋友可以去下载，作者的主页应该有链接，或者加微信号：siyingyxf获取原文及补充材料）。

结果：

2006年1月26日至2011年11月22日，度洛西汀随机对照试验共招募了65名受试者，其中51人同意通过MRI扫描参与随机对照试验（RCT）。41次完成预处理MRI扫描，32次完成两次扫描（附录1）。2012年8月5日至2016年1月28日期间，去甲文拉法辛共招募了59名被试，其中42名同意通过MRI扫描参与RCT。34名参与者完成了两次MRI扫描（附录2）。完成者与脱落者的人口统计学和临床测量结果相似（表1,表2）。

附录1：度洛西丁研究技术路线

附录2：去甲文拉法辛研究技术路

表1：基线时被试一般人口学特征

表2：完成者与脱落者临床测量结果比较

表3:仅参与度洛西丁随机对照实验和参与实验且扫

MRI组人口统计学和临床测量结果比较

表4:仅参与去甲文拉法辛随机对照实验且扫MRI组人口统计学和临床测量结果比较

表5度洛西丁积极治疗组和安慰剂组人口统计学

和临床测量结果比较

表6:去甲文拉法辛积极治疗组和安慰剂组人口统计学和临床测量结果比较

MVPA衍生图中MANCOVA显示18个团块具有明显的时间交互作用（图1，表7，P_fdr<0.05）。当分别进行度洛西汀和去甲文拉法辛及将这两项进行合并研究时，发现了相似的结果（表8,9,图2）。还将MVPA结果的映射转换为具有中到大效果的效应映射（图3）。在所有被检查的网络中，本研究的MVPA结果与疼痛网络极为相似。

图1：多体素模式分析衍生图

表7：疼痛节点及其他六个节点

表8：度洛西丁治疗时间交互作用

表9：去甲文拉法辛治疗时间交互作用

图2：单一组和结合组治疗时间交互结果

图3：MVPA结果映射转换效应图

在度洛西汀研究中，与安慰剂组相比，主动治疗组的疼痛网络密度降低（β= -0.06; 95% CI：【0.08，0.03】p<0.0001, η_p²=0.44;图5）。同样，在去甲文拉法辛研究中，与安慰剂相比，积极治疗降低了疼痛网络的密度（β=-0.06, 95% CI：【-0.09，-0.03】 p<0.0001, η_p²=0.35图5）。

当将这两项研究合并时，各研究的积极治疗效果无差异（治疗×研究相互作用，β= -0.005，95% CI：【-0.05，0.04】 P= 0.80，η_p²=0.0011）。治疗前，安慰剂组和积极治疗组的疼痛网络密度在两项研究中均无差异（度洛西汀：平均差:0.01，95% CI：【0.02，0.05】P= 0.52；去甲文拉法辛：平均差:–0.04，CI：【–0.08，0.00】P= 0.0703）或同时（平均差:0.02，95% CI：【–0.01，0.04】P= 0.29）。用二分类法（即网络密度的增加与减少）检查得到了相似的结果。测试-重测疼痛网络密度（治疗前后测量）的可靠性良好。经FDR校正后，治疗效果对于16个疼痛网络节点上的任何ROI到ROI连接都不显著（图6）。

图5：治疗前后疼痛网络密度比较

图6：疼痛网络节点ROI之间连接

除了疼痛网络中的节点，其他六个节点还具有显著的时间治疗交互效应（表11）。单独测试时，这些节点的连接性变化与症状改善之间的相关性不显著（P>0.8）。

表11：疼痛节点及其他六个节点

在控制了年龄和性别后，两项研究中疼痛症状的改善均与单独检测的疼痛网络密度的变化相关（度洛西汀：r=0.36，95% CI：【0.09，0.58】p=0.0111；去甲文拉法辛研究：r=0.30，95% CI：【0.06-0.51】p=0.0128）。在去甲文拉法辛研究中，疼痛症状的改善与主动治疗组疼痛网络密度降低相关（r=0.39，95% CI：【0.04-0.65】P=0.0299），但在度洛西丁的研究中主动治疗组疼痛症状的改善与疼痛网络密度降低之间并无相关（r=0.26，95% CI：【-0.19，0.62】P=0.26，图7）。斯皮尔曼秩偏相关和多元回归分析（非线性项）和敏感性分析检测到了相似的结果（表12,13,图8）。

图7：疼痛症状改善均与疼痛网络密度变化之间相关性

表12：斯皮尔曼秩偏相关分析

图8：敏感性分析

表13：多元回归分析

在两项研究的安慰剂组中，研究没有发现疼痛症状改善与疼痛网络密度变化之间的相关性（p>0.6），在两项研究中，积极治疗组与安慰剂组疼痛症状改善与疼痛网络密度变化之间的相关性没有差异（p>0.4）。因此，作者没有探讨以疼痛症状作为结果的调解。

在控制了年龄和性别后，抑郁症状的改善与疼痛网络密度的变化无关（度洛西汀：r=0.21，95% CI：【-0.04，0.43】P=0.11；去甲文拉法辛：r=0.18，95% CI：【-0.06，0.41】P=0.13）。然而，当两项研究分别进行检验时，仅在积极治疗组中，抑郁症状的改善与疼痛网络密度的降低相关（度洛西汀：r=0.38，95% CI：【0.01，0.65】P=0.0426；去甲文拉法辛：r=0.44，95% CI：【0.10，0.69】P=0.0138；图9）。

相比之下，作者发现，在度洛西汀研究的安慰剂组中，症状恶化与疼痛网络密度降低相关（r=–0.48，95% CI：【–0.71，–0.16】p=0.0046），但在去甲文拉法辛研究中没有发现（r=–0.22，95% CI：【–0.51，0.12；p=0.21；图9】。在这两项研究中，积极治疗组与安慰剂组相比，抑郁症状改善与疼痛网络变化之间的相关性更大（度洛西汀：Fisher’sz=2.7，95% CI：【0.26，1.40】P=0.0069；去甲文拉法辛研究：Fisher’s z 1.8，CI：【-0.06，1.17】P=0.0711）。在这两项研究中，抑郁症状改善与疼痛网络变化之间的关系与积极治疗（Fisher’sz=–0.18，95%CI：【–0.69，0.57】p=0.86和安慰剂（Fisher’s z=–1.12，95%CI：【–0.96，0.28】p=0.26）相似。用Spearman秩偏相关法检测结果与用非线性进行多元回归分析结果及敏感性分析结果相似（表12,13,图8）。

图9：疼痛密度网络改变与抑郁严重度相关性

鉴于在每项研究中单独检验中介效应的统计能力有限，研究者还将两项研究进行合并后的结果进行呈现。通过两项研究汇总，发现积极治疗可以改善抑郁症状（总疗效:6.48，95% CI：【2.73，10.23】P=0.0010）。

作者发现了一种中介效应（INTmed:6.94，95% CI：【1.82，12.06】p=0.0087），与假设一致，疼痛网络密度降低对积极治疗降低抑郁症状是必须的。然而，研究还发现一个反向间接效应（PIE:–3.92，95% CI：【–7.18，–0.62】p=0.0187），表明在缺乏积极治疗的情况下，减少疼痛网络密度可能会加重抑郁症状。CDE和INTref无显著性差异（P=0.1088，P=0.7527）。当研究将中介变量和结果变量换位时，再次发现一显著的中介交互作用（INTmed =0.03，95% CI：【0.00，0.05】p=0.019）；），表明抑郁症状的改善在积极治疗后疼痛网络密度的变化中起中介作用。

讨论：

从这两个抗抑郁药物治疗的神经生物学效应的随机对照试验中，研究者发现了两种SNRIs药物能显著降低与疼痛相关的丘脑-皮质-中脑导水管周围灰质网络连通性（网络密度测量）。相反，安慰剂治疗对神经网络的密度没有影响。疼痛网络密度的改变与抑郁症状的改善相关，但仅存在积极治疗组相关。这些分析结果指出了关于抗抑郁药发挥其有益作用的潜在途径的新假设。

本研究结果提示丘脑-皮质-导水管周围网络和抗抑郁治疗之间有重要的联系。在任务相关功能性核磁共振（fMRI）研究中，该网络被称为“物理疼痛的神经信号”，或疼痛网络，包括16个在物理疼痛期间共同激活的区域。这些区域包括：导水管周围灰质、脑岛、次级躯体感觉、扣带皮质、颞上回和边缘上回。在对这些疼痛网络ROI的图论分析中，检测到疼痛症状的改善与该网络内连通性的降低之间存在关联。然而，由于本研究不包括基于任务的fMRI数据，因此在解释该网络的功能和行为重要性时需要谨慎。

抑郁与躯体疼痛通常共病，并且可有共同神经改变。此外，SNRI药物不仅对抑郁症有效，而且对疼痛也有效；用度洛西汀治疗可减弱疼痛相关区域激活，并且抑郁症患者疼痛症状的早期改善对抑郁缓解具有较好的预测作用。同样，疼痛网络中的区域功能可能存在异质性，其中一些区域与抑郁（如扣带皮质和岛叶皮质）有关。

除了疼痛网络之外，本研究的MVPA分析还确定了6个其他区域，治疗后的功能连接发生了显著变化，因此表明抗抑郁药的效果仅限于疼痛网络是不准确的。然而，治疗前后这些区域的连通性变化与症状改善无关。同样，在度洛西汀的研究中，研究者以前报道过治疗会降低默认网络连通性，但在去甲拉法辛的研究中却未出现。这一结果可以反映这两种药物之间的差异。度洛西汀治疗对默认模式网络连接的影响与症状改善无关，因此可以反映与其对症状治疗影响无关的继发性或补偿性反应。

关于中介效应，本研究结果与抗抑郁药降低疼痛网络密度的假设相一致，并且这种效应有助于积极药物治疗抑郁症的疗效。然而，在积极治疗组和安慰剂组中，疼痛网络的变化与抑郁症状改善之间的关系有显著差异。特别是，在没有积极治疗的情况下，作者观察到疼痛网络密度的降低与抑郁症状的恶化有关。

综上所述，这些研究结果表明，疼痛网络密度的降低可能不足以减少抑郁症状（否则，安慰剂组也会有类似的效果）。相反，本研究结果表明，疼痛网络连通性的降低必须与其他药物治疗效果相结合，以促进症状改善。确定这些额外的药物效应需要后续的研究。

尽管本研究的主要中介模型认为疼痛网络介导药物作用对抑郁症状产生影响，但是本研究不能经验性的推断疼痛网络与症状变化之间的因果关系或方向关系（对于结果的解释一定要谨慎，不能做出过度推断）。作者的研究结果同样支持两种替代假设：抗抑郁药降低疼痛网络密度，进而有助于改善抑郁症状；或抗抑郁药降低抑郁症状，进而有助于疼痛网络密度降低。为了辨别这两种可能性，需要进行后续的研究。例如，未来的研究可能包括在治疗开始后，但在研究结束前获得额外MRI扫描，在中介变量和结果之间提供时间间隔。

一句话总结：疼痛网络是抗抑郁药物治疗的一个新的和潜在的重要目标，为治疗发展提供了新的研究领域。

原文：

The association between antidepressant treatment and brain connectivity in two double-blind, placebo-controlled clinical trials: a treatment mechanism study

Y Wang, J Bernanke, BS Peterson, P McGrath… - The Lancet …, 2019

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