PNAS：近红外研究：产前农药暴露的青少年的大脑激活情况

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PNAS：近红外研究：产前农药暴露的青少年的大脑激活情况

发布者：admin 发布时间：2019/9/23

在萨利纳斯母亲和儿童健康评估中心(CHAMACOS)，我们报告了产前接触有机磷农药(OP)与较差的认知功能和行为问题之间的一致性关联。然而，几乎没有证据表明OPs如何影响神经动力学的潜在关联。我们使用近红外(fNIRS)来测量95名青少年在执行功能、注意力、社会认知和语言理解任务期间的皮质激活。使用多元回归模型，根据社会人口学特征进行调整，估计了怀孕期间居住环境与OP(有机磷农药)的接近程度与额叶、颞叶和顶叶皮层激活之间的关系。OP暴露与执行功能任务中大脑活动的改变有关。例如，母亲孕期在1公里内的住宅增加了10倍总有机磷农药使用，在认知灵活性任务中双侧前额皮层的大脑激活会减少。我们还发现，产前OP暴露与语言理解任务中大脑激活的性别差异有关。这项关于产前OP暴露的首次功能性神经影像学研究表明，杀虫剂可能影响大脑皮质的激活，这可能是之前报道的OP与认知和行为功能相关的基础。在环境流行病学中使用fNIRs为神经成像技术提供了一种切实可行的研究方法，并加强了我们评估化学暴露对神经发育影响的研究。

关键词：有机磷农药（Organophosphorus pesticides，OPs）；产前暴露；神经发育；功能神经成像；fNIRS

引言

在美国每年使用8亿磅的农药活性成分，有机磷（OPs）是最常见的应用类杀虫剂。在美国人口中普遍存在暴露在OP农药下的情况，包括孕妇和儿童。主要途径是饮食，包括农药残留在水果和蔬菜。住在靠近农业的和生活工作处于农业环境的个体也通过其他途径暴露于杀虫剂，包括衣服上的残留物和附近田地里的漂浮物。萨利纳斯母亲和儿童健康评估中心(CHAMACOS)的研究是一项纵向研究，位于加利福尼亚州的萨利纳斯山谷，因其农业生产而被称为美国沙拉碗。自1999年以来，我们一直跟踪CHAMACOS项目中的母亲和儿童，调查杀虫剂与儿童生长发育的关系。我们之前测量了在母亲怀孕尿液样本中的二烷基磷酸(DAP)代谢产物，报道了儿童产前有机磷农药暴露（主要是饮食OP暴露）与神经发育结果的关系（包括认知发展较差，注意力问题和孤独症特征，如差的社会认知）。我们还报道了在怀孕期间，在距离母亲家1公里以内的农作物上施用更多的OP（有机磷农药）杀虫剂与较差的智力发育有关，这反映了潜在的农药漂移暴露（意思就是即使不是直接暴露在农药下，农药也会通过其他方式转移到孕妇身体中），但与自闭症特征无关。

产前OP暴露与神经行为结果之间的关联研究表明，OP影响儿童的大脑结构和/或功能。迄今为止，探讨这一假设的唯一神经影像学研究是对40名学龄儿童进行的基于体素的MRI研究：20名高浓度和20名低浓度产前暴露于OP杀虫剂毒死蜱(氯吡硫磷)下的被试。该研究报告了高暴露与低暴露儿童大脑结构的系统性体积差异，见表1。在该表中，我们将使用神经心理学测试的流行病学研究，包括CHAMACOS和其他研究中与产前OP暴露相关的脑区的结构神经成像结果进行了比较(表1，列2)。

表1 fNIRS研究的兴趣区域是基于对毒死蜱(氯吡硫磷)暴露儿童的MRI研究中确定的结构，以及OPs和神经发育的流行病学研究

为研究OP对皮质脑激活的影响，并对这些影响进行定位，我们使用功能近红外光谱(fNIRS)对95名青少年CHAMACOS参与者进行了功能神经成像，该技术非常适合于与功能磁共振(fMRI)密切相关的非临床研究环境。我们的主要目的是研究在怀孕期间，母亲接触家附近OP杀虫剂其及与认知灵活性、工作记忆、注意力、社会认知和语言理解任务中的神经活动的关系。

方法

功能神经影像学研究的样本和招募.我们在2009年至2011年招募了参与本研究的被试加入CHAMACOS队列，当时他们9岁。这是CHAMACOS研究的第二次登记(CHAMACOS2或CHAM2登记)，其目的是扩大产前登记的队列中现有的(CHAM1)部分，增加人口统计学上相似的儿童。孩子们符合CHAM2的如下招募资格：

1)生于2000年至2002年目前西班牙语或英语；

2)怀孕期间住在Salinas山谷，在孩子9岁仍然居住在那里；

3)怀孕期间有医疗保障；

4)曾接受产前护理；

5)母亲分娩时至少18岁。我们通过小学、图书馆、教堂、食品银行和社区活动招募符合条件的家庭。我们总共为队列中的CHAM2组招募了305名儿童，其中288名儿童在14岁时完成了5年后(2014年至2016年)的研究访问。

2017年，我们从288名积极的CHAM2参与者中招募了一部分人参与这项初步的fNIRS研究。我们这项初步研究的目标参与者人数在80到100人之间。为了优化我们的农药接触测量的精度，根据母亲在孩子9岁时报告的怀孕期间的主要居住地址，我们招募的孩子他们的母亲满足：

1)提供了9岁随访时的可在地图上标出的初次妊娠地址；

2）报告了在她们怀孕的大部分时间里都住在同一个地址吗(本研究的95名参与者中，86人报告她们在怀孕期间没有搬家；9位搬家的母亲平均有87%的怀孕时间是在原住址度过的)。

尽管在数据收集期间，一些本该进行常规16年研究访问的参与者在访问期间被邀请参与研究，但我们主要还是通过电话招募了符合条件的参与者。在所有情况下，我们的研究现场协调员首先描述了fNIRS对青少年父母的研究访问，然后请求允许对青少年的访问。不参与的最常见原因是参与者的电话不通或住在城外；其他原因包括拒绝(n = 7名青少年或他们的母亲拒绝参加)和软禁(n = 2)。当父母和青少年都同意青少年可以参加时，我们安排了一次fNIRS研究访问。家长提供书面许可，青少年(15-16岁)提供书面同意参加。所有的研究活动都得到了加州大学伯克利分校人类受试者保护办公室的批准。我们最终完成了对95名青年的全面fNIRS访问。

功能性神经成像数据的收集：

我们使用fNIRS测量皮质神经活动，这是一种光学神经成像的方法，它表征了事先确定区域的大脑表面的血流动力学变化(即大脑表面的血流动力学变化)。具体来说，我们使用了NIRScout设备，这是一个多功能的神经成像平台，可以定制光导管的位置，以针对大脑特定区域的活动。我们使用基于头围选择的单个大小的帽子(Brain Products)将光导管定位在标准的10-20系统位置。尽管参与者的头部大小发生了变化，但我们对10-20系统位置的帽子大小在空间上进行了调整，这样可以保持我们感兴趣的区域的覆盖的一致性。通道间距离为3厘米。将近红外光谱数据与行为测试同步，监测特定刺激和任务的血流动力学变化。

访问开始时，训练有素的研究人员测量了参与者的头围，选择一个适当大小的帽子，把它放在一个人体头模上，将28个通道(16光源和12探测器)拟合在帽子上固定好(图2和3)，旨在优化覆盖住大脑结构的额叶、颞叶和顶叶。图3显示了头皮上的光源和探测器位置，图2显示了通道位置(位于每个源和探测器对之间的中点)以及功能定位团块(稍后将进行描述)。在放置电极帽之前，我们基于之前的产前OP（有机磷农药）暴露神经影像学研究和产前OP暴露的流行病学研究和神经行为的结果选择这些大脑区域(表1，第3列，注意看上文)，要求被试完成一个简短的调查(协变量数据收集)。工作人员还为每项神经行为任务提供了一个基于PPT的视觉练习环节，以及如何完成该任务的指导。工作人员随后将帽子戴在受试者头上，进行校准测试，并根据需要调整通道。

图2.参与2009年California Salinas山谷CHAM2研究中，fNIRS通道(n= 36)的位置和功能脑区定位的团块(n= 15)。红色圆圈表示通道位置，为每个光源和探测器对之间的中点。黄色圆圈是基于通道的邻近性和解剖结构形成的团块，包括1=左额下极；2=左侧额上极；3=左侧Broca’s/Brodmann区44和45；4=左侧背外侧前额叶皮质；5=左侧Brocas/Brodmann区域44和6；6=左侧颞上回/颞下回/中央后回；7=左侧顶下小叶；8=左侧顶上小叶；9=右额下极；10=右侧Broca’s/Brodmann区域44和45；11=右侧额上极/背外侧前额皮质；12=右侧运动前/体感皮质；13=右侧后上/颞中沟；14=右顶下小叶；15=右顶上小叶。

图3.光源和探测器在头皮上的位置。光源(16)用红色表示，探测器（接收器）(12)用蓝色表示。橙色的点表示10-20个位置，紫色的线表示测量通道。半透明的头皮表面呈现在不透明的大脑表面上。所有的光源和探测器的位置都基于一个的10-20坐标。使用塑料支架在每个源/检测器对之间保持一致的3厘米通道距离构成记录通道。

在流行病学研究中，参与者参与了6项任务，评估与产前OP暴露相关的神经行为功能，包括注意、工作记忆、认知灵活性、反应抑制、社会认知和语言理解。我们使用MATLAB 2014b中的Psychtoolbox-3心理物理学工具箱第三版编写代码生成所有任务，并优化了试次顺序和时间，使用OptSeq2最大限度地检测血流动力学响应的变化。任务呈现在一台连接20英寸发光二极管显示器的MacBook Pro笔记本电脑上完成的。收集的血液动力学活动数据，包括含氧合血红蛋白(HbO)和去氧血红蛋白(HbR)，采样率为3.9063Hz，36个通道在左右半球上分为15个功能定位cluster，包括前额叶皮层的9个cluster，颞区的2个cluster，顶区的4个cluster。为了避免与测试疲劳相关的偏差，我们将6项任务随机分为2个测试阶段(每个测试阶段有3项任务，中间有休息)。除了Go/No-Go，这是一种注意力和警惕性的测试，总是在2次测试中第1次结束呈现。

任务包括：

1）Wisconsin卡片分类任务，一种认知灵活性和执行功能的测试，参与者根据未说明的规则(形状、数字或颜色)匹配卡片；

2) Sternberg工作记忆任务，一种字母回忆工作记忆测试，要求参与者回忆所呈现的字母是否在之前看过的7到8个字母的字符串中；

3) 视空间N-back，一种视空间工作记忆测试，当刺激出现在与前一个试次(1-back)或前两个试次(2-back)相同的位置时，要求参与者做出反应；

4) Go/No-Go，一项测试注意和反应抑制的测试，当出现除X以外的任何字母时，参与者被要求按下按钮(即，Go试次)，当X出现时(即No-Go试次)不进行按键；

5）金字塔和棕榈树，一项语言理解测试，参与者决定两个单词中哪个在语义上与刺激词相关；

6）动态社会手势任务，一项社会认知的内隐测试，参与者观看描述社会手势的视频剪辑(例如，友好的挥手)和非社会手势(例如，看一本书)。在S1附录中我们提供了更全面的任务描述。

我们使用广义线性模型(GLM)方法评估了每个感兴趣任务的大脑激活模式，该方法已被很好地用于分析事件相关和blocked的fNIRS设计。每个感兴趣的条件的发生和持续时间为预测变量，用来估计每个条件和每个通道的标准化β系数。每个β系数的符号和大小提供了每种条件过程中血氧水平变化的方向(正/负)和强度。估计所有任务和控制条件的β系数。在GLM中纳入了所有试验的数据，除Wisconsin卡片任务外，在该任务中，只纳入了正确反应的数据(连续6次，达到标准所需的数量)。

使用功能定位方法来解释大脑皮层活动对任务的反应变化。这一过程允许参与者在任务反应区域的位置上有微小的个体差异，我们平均了无响应通道，可以降低犯第二类错误的风险（假阴性)。我们根据邻近性和解剖位置对通道进行分组(图2)，创建了15个cluster。

OP农药暴露评估：

通过将母亲在儿童9岁时自我报告的主要怀孕地址的经纬度坐标与California独特的PUR((Pesticide Use Reporting)数据库联系起来，量化了环境、产前接触农药的情况。PUR数据库由California农药监管部门编制，包含地理编码位置(以平方英里为单位)和日期戳记录，记录了该州每一种商业农业农药应用中使用的有效成分的数量，可追溯到1990年。我们利用方向数据估算了妊娠地址1公里缓冲距离内农用OP（有机磷农药）（农药使用量(公斤)，并根据顺风停留时间对农药使用量进行加权。我们选择了一个1公里的缓冲距离进行分析，因为它最好地捕捉了空间尺度，与室内灰尘样本中已测得的农业杀虫剂浓度最密切相关。我们将PUR数据异常值替换为异常高的施用量(高于平均施用量的>2 SD)，这可能是数据输入错误。我们调查了5种最常见的OP农药(乙酰甲酯、毒死蜱、重氮农、马拉硫磷、羟甲基苯乙酮)的接触情况，以及该地区使用的OP农药总量(15种)。注意，因为CHAM2的参与者直到9岁时才加入CHAMACOS研究，所以我们没有他们接触杀虫剂的产前生物标记物，比如尿中的DAPs。

协变量的数据收集：

我们从登记开始到儿童14岁之间的所有访问中获得了社会人口数据。我们采用家庭观察来测量环境简表(HOME-SF)(45)，以评估孩子10.5岁时的家庭学习环境。

此外，就在fNIRS测试之前，青少年完成了一项简短的、自我管理的调查报告，内容涉及他们的利手和其他可能影响他们表现的因素。这包括最近摄入的尼古丁、酒精、大麻、药物和咖啡因；测试前一晚的睡眠质量；那天早上他们有没有吃东西；以及他们自我评估的困倦程度和精神疲劳程度。

统计分析：

我们使用单样本t检验来确定每个任务在每个定位cluster中是否存在显著的脑激活(HbO升高和HbR降低)。虽然我们在随后的所有分析中都使用了HbO，但是基于HbO和HbR的定位确保了我们获得有效的激活，并充分利用了fNIRS数据。对比条件包括对Sternberg工作记忆任务的保持/编码与回忆；金字塔和棕榈树任务的语义与控制条件；Wisconsin卡片分类测试的卡片分类与控制；Go/No-Go任务中的No-Go与Go；N-back中2-back、1-back与control进行参数分析；在动态社会手势任务中，社会手势与非社会手势。构建线性回归模型来估计log10转换后的OP农药暴露与大脑活动的相关(β和95%CI)；β系数表示暴露每增加10倍，反应任务与控制任务大脑活动的变化。在这项n = 95的初步研究中，主要检查了没有多重比较矫正的相关。在二阶分析中，为了解释多重比较，我们使用Benjamini-Hochberg FDR对I型错误进行控制<0.05。由于线性在大多数关联中都是合理的，所以我们给出了线性回归模型的结果。

在多变量回归模型中预先选择协变量。我们根据评估时的儿童年龄(连续变量)、儿童性别、分娩时的母亲年龄(连续变量)、分娩时的母亲教育程度(<6年级、7年级到12年级、高中毕业)以及10.5岁访问时的家庭环境质量(连续HOME得分，在我们的样本中使用z分数标准化)进行了调整。我们使用早期时间点的数据来替换丢失的协变量数据。

除了在fNIRS上估计OPs（有机磷农药暴露）与大脑活动的关系，我们还检查了OPs与任务表现的关系，包括错误、准确性和反应时间。我们还通过对每项任务的中值表现进行二分，并对中值以上和中值以下表现的人员进行OP-fNIRS关联估计，来考察总体OPs和大脑激活关联。我们没有研究动态社交手势的任务表现。这个任务的表现方面(当屏幕上出现一个红点时按下按钮)是为了确保参与者正在关注这个任务，这样我们就可以记录他们对社交和非社交手势的神经反应；因此，表现的准确性并没有反映社会认知。

在多元线性回归模型中加入OP暴露与性别之间的交互项，并计算性别特异性效应估计值，来检验按性别进行的效应修正。进行了以下敏感性分析，以检验研究结果对以下调整的稳定性：

1)仅限于右利手个体(n= 6左利手)；

2)仅限在过去24小时内无物质使用报告(酒精或大麻)(n= 8报告有使用)；

3)仅限于母亲在怀孕期间没有搬家的个体(n = 9在怀孕期间搬家)；

4)调整家庭贫困水平。

结果

表2显示了参与fNIRS数据收集的n= 95名参与者与没有参与的参与者(n = 214)的社会人口数据。与那些没有参与fNIRS的个体类似，大多数fNIRS参与者的母亲没有高中毕业(70.5%)，家庭处于或低于贫困线(74.7%)。与非参与者(24.7%)相比，fNIRS参与者更有可能是由年龄较大的母亲所生(分娩时年龄在30岁以上的占46.3%)。绝大多数的fNIRS参与者为右利手(93.7%)，在他们的fNIRS前24小时内没有报告饮酒或吸食大麻(91.6%)。

表2 95名参与fNIRS的被试的人口学特征

我们在表3中以孕妇居住半径1公里以内的OP杀虫剂份量的调整为例，提出了对OP杀虫剂接触量的估计。Diazinon的使用明显高于其他任何单独的OPs，其次是malathion。这些农药之间的斯皮尔曼相关系数从中等到高(0.19到0.84)(表3)。

表3 2009年，加州萨利纳斯山谷(SalinasValley)的CHAM2研究采用近红外光谱(fNIRS)数据，在加州杀虫剂使用报告项目(n = 95名参与者)中，孕妇在怀孕期间在母亲住所方圆1公里内使用OP杀虫剂

OPs和fNIRs激活：

我们对表4和表5中的6项任务呈现了OP农药总暴露量与大脑活动测量值之间的关系。我们发现在Wisconsin卡片分类测验中，怀孕期间母亲住所的半径为1公里内总有机磷农药使用每上升10倍，双侧前额皮层的额下极的大脑活动减少(定位cluster1和9)(表4和图1)。在Wisconsin卡片分类测试中，额叶、颞叶和顶叶的其他区域的双侧激活也略低。我们在视空间工作记忆N-back任务中在额区和前额皮层的额下极发现类似的、但弱得多的降低(见表4和补充图3，其还对Sternberg 工作记忆任务的信号进行了一些额外的分析，如滤波和小波变换及最近很火的小波相干，以说明其数据处理效果是很好的，这部分方法的具体操作详见第六届fNIRS数据处理，直接点击即可浏览)。

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与Wisconsin和N-back任务的结果相反的是，我们发现Sternberg工作记忆任务中激活增强，在左侧顶上回和右后侧的颞上/中沟激活显著更高，在其他3任务(注意/冲动、语言理解和社会认知)中，我们没有发现OP杀虫剂与大脑活动的强烈的或一致的相关(表5)。采用FDR矫正后的多重比较结果没有统计显著的的相关。

表4 在怀孕期间，孕妇居住地总有机磷农药的使用增加和fNIRS的大脑激活，任务是认知灵活性和工作记忆

补充图3Sternberg 工作记忆任务HbO和HbR的滤波前和滤波后的效果。A.未滤波的HbO和HbR数据中的心跳和呼吸的高频噪音清晰可见。也可以看到明显的低频飘移。B. 对未滤波的HbO信号进行小波变换，突出了1HZ附近的功率，对应于心率。用红框标出来了。C. 带通滤波消除了fNIRS信号中的生理伪迹。D. 心理伪迹的去除在小波分解图中也很明显，其中约1Hz频率的所有功率都被去除。

图1参与2009年CaliforniaSalinas山谷CHAM2中n=95个被试在Wisconsin卡片分类测试中，总OPs与大脑激活(减少的激活)有显著的关联(未做FDR矫正P<0.05)的区域。

表5注意冲动控制任务，语义语言和社会认知任务中，农药使用和fNIRS的关系

我们发现，在采用fNIRS执行的任务中，产前总OP的使用和任务表现(如准确性、错误和反应时间)之间没有相关。一个例外是Sternberg字母回忆工作记忆，我们观察到更高的总OP产前使用与稍长的反应时间显著相关。当我们根据任务表现对OP-fNIRS关联进行分层时，我们只观察到了Wisconsin卡片分类测试的差异。如表6所示，我们发现相较于低成绩者，OP-fNIRS的相关在高成绩者中(更少的总错误和持续性错误)更强。例如，对于左侧额下极，产前OP使用每增加10倍，高成绩者的大脑活动降低了10.84，而低表现者只减少1.35(表6和补充图1和图4)。多重比较矫正后这些估计仍统计显著(FDR矫正的p<0.05)。对于其他任何fNIRS任务，我们都没有发现OP-fNIRS关联在不同成绩群体上存在强或一致的差异模式。

表6 Wisconsin卡片测试过程中fNIRS的脑区激活情况

补充图1 在Wisconsin 卡片分类中，OP暴露与fNIRS激活之间的关系的可视化表示，按照总错误的中位数二分法分为高表现和低表现。

补充图4 Wisconsin 卡片分类中，根据行为表现分为第一个四分位数人的脑区激活情况和第三个四分位数的脑区激活情况，也就是高低组的情况

性别差异：

当我们根据性别将OP使用与fNIRS相关分层时，我们发现在金字塔和棕榈树（语义）任务中最强的性别差异（表7）。在几乎所有的15个脑区cluster中，OP总使用量与男性激活增强和女性激活降低有关(15个cluster中7个P<0.05)，但Go/No-Go和动态社交手势任务中无显著性别差异。

表7 金字塔和棕榈树任务与fNIRS激活脑区关系的性别差异

敏感性分析：

当我们将样本限制在右利手个体时，那些在过去24小时内没有使用过药物的人、或者母亲在怀孕期间没有搬家的人身上时，我们没有发现OP使用总量和fNIRS之间的相关有任何实质性的差异。当我们根据家庭贫困水平调整模型时，估计值也没有变化。

讨论：

先前大多数关于产前OP杀虫剂暴露与神经发育相关的流行病学证据都来自于对父母、老师或个人进行神经心理测试或行为评定量表的研究。虽然这些评估对于确定杀虫剂对认知和行为功能的影响至关重要，但它们提供的有关这些接触所针对的大脑结构或神经功能的信息有限。在目前的研究中，我们迈出了第一步，通过fNIRS(一种方便且经济有效的神经成像技术)测量产前OP杀虫剂暴露对大脑激活的影响。

在这项对95名参与者的初步研究中，我们发现了几个值得注意的关联。最显著的发现是，产前OP暴露与执行功能任务(包括认知灵活性和工作记忆)中大脑激活模式的改变有关。我们还发现，在语言理解任务中，产前OP和大脑激活之间的关系存在着强的性别差异。然而，在注意/反应抑制或社会认知任务中，我们没有观察到任何一致的产前OPs与大脑激活关系。

只有一项发表的研究使用MRI检测了40名6-12岁儿童产前接触杀虫剂对大脑结构的影响。该研究显示，暴露于OP毒死蜱与额叶、颞叶和顶叶皮质厚度减少有关(表1,看文章开头)。此外，有两项研究检查了儿童功能神经成像与其他早期生活环境暴露的关系。在Cincinnati的一项研究发现，42名年轻人的儿童血铅水平较高，在进行语言任务时，与语义语言相关的左半球区域(左额回和左颞中回)的fMRI激活减少有关，以及右半球（威尔尼克区）的激活增加有关。一项研究12名Faroe群岛出生的青春期男孩显示，相对于产前暴露于较低的甲基汞和多氯联苯青少年，暴露更高的青少年，在需要视觉处理的(光刺激)和手动汽车运动(手指敲击)任务中大脑活动更大的。越来越多的神经影像学研究通过识别先前观察到的与认知和行为功能相关的神经基础，补充了环境暴露和神经发育的研究。这些神经影像学研究也可能发现暴露诱发的对神经结构和功能的微妙影响，而传统的神经心理学研究由于代偿机制和大脑可塑性而忽略了这些影响。

在执行功能测试中，与产前农药暴露相关的大脑活动有增加也有减少。在认知灵活性测试(Wisconsin卡片分类测试)和视觉空间工作记忆(N-back)中，我们观察到一种负相关（如相对降低的激活）存在于OP暴露与额下极之间的关系中。在字母回忆工作记忆(Sternberg)测试中，我们也观察到一个与更高OP暴露的正相关（如强的激活)，当然这些结果是在不同的脑区，主要位于左侧顶叶和右侧颞顶叶区。这些相关的方向不一致，除了出现在大脑的不同区域，还可以用这些任务的不同认知需求来解释。例如，随着暴露增加，激活增强可能意味着神经资源的消耗增加，从而有效地满足简单的工作记忆任务(Sternberg)的需求，正如存在beta-淀粉样沉积物的老年人那样。另一方面，活动减少可能表明暴露在环境中改变了整体的神经反应，包括区域或网络对任务的典型反应的能力，特别是对复杂任务的典型反应(例如，Wisconsin卡片分类测验)。类似的结果也在之前用fMRI评估的认知受损的神经遗传组中有所发现。

我们之前报道过工作记忆与妊娠期尿中DAP代谢物测定的非特异性OPs之间的关系，其中DAP增加10倍与7岁儿童韦氏智力量表(WISC-IV)下降有关。这与哥伦比亚儿童环境健康中心发现的脊髓血毒死蜱(一种OP杀虫剂)与较差的工作记忆有关。与我们目前的研究结果更相关的是，我们还发现在怀孕期间母亲住所半径1公里内OP使用(预计使用杀虫剂的使用报告(PUR)数据)与CHAMACOS中10岁的WISC-IV工作记忆差有关(工作记忆成绩下降了2.8点。

与我们之前的OPs-工作记忆研究结果相反，我们没有发现产前OP使用与fNIRs中任何工作记忆或执行功能任务的表现(如错误、准确性和反应时间)之间存在关联，这可能是由于我们的样本量小。值得注意的是，虽然没有足够的敏感度来检测OPs与任务表现之间的关联，但我们确实观察到了与大脑活动之间的关联。这强调了神经成像检测农药对大脑的细微影响的潜力。

我们发现，在语义语言任务(金字塔和棕榈树)中，产前OPs和大脑活动之间的关系存在强的性别差异；在几乎所有被评估的大脑区域中，OP暴露的增加与男性的高激活度和女性的低激活度有关。我们之前报道过产前尿OP代谢物与CHAMACOS中7岁以下儿童的WISC-IV言语理解分数的关系；对于怀孕期间产妇住所半径1公里内的PUR OP使用的相关类似。然而，我们没有报告这些关系中的任何性别差异，Columbia的研究中也没有报告。先前的研究表明，当参与语言处理任务时，大脑激活存在性别差异。。然而，并没有一个先验的理由认为，在语义语言任务中，OPs与大脑活动的联系会因儿童性别的不同而有所不同。因此，这些发现应谨慎解释，并在更大的研究样本中重复。

我们在注意/反应抑制(Go/No-Go任务)和社会认知(动态社会手势任务)任务中没有发现产前OP接触与大脑活动改变间的任何强的或一致的相关，尽管我们先前的调查结果发现，CHAMACOS中更高的产前DAPs（二烷基磷酸酯）与差的注意和社会认知(包括与孤独症谱系障碍相关的特质)有关(12 - 14)。与DAPs不一致，但可能更符合当前的发现，我们报告了PUR(Pesticide Use Reporting)估计的OPs与社会认知无关。这可能是由于不同的暴露途径造成的(DAPs主要来自饮食，而PUR估计值代表环境暴露)。此外，由于PUR估计的OP暴露不考虑可能通过饮食、农业工作或家庭杀虫剂使用而发生的暴露，这种测量方法可能低估了暴露或导致暴露测量错误，从而削弱了结果，降低了我们发现OPs与大脑激活之间关系的能力。尽管如此，PUR估计的接触量与环境杀虫剂浓度密切相关，并与CHAMACOS中7岁时的智商有关。

我们的研究还有其他值得注意的局限性。

首先，fNIRs测量皮质表面的活动，因此无法检测子皮层、皮质下脑深部区域的血流动力学变化，而OP暴露可能会对这些区域产生影响。

其次，我们的样本量虽然对于神经成像研究来说比较大，该类研究中常测量特定障碍组和控制组的脑激活，但对于环境毒物暴露的影响的研究来说，样本量并不大。这可能限制了我们精确发现OP相关的能力。

第三，我们采用了一种相当粗糙的方法来控制我们的OPs-脑激活结果中的测试性能。在我们的多变量模型中，对表现进行调整是不合适的，因为表现可能受到OP暴露和大脑激活的影响，而对暴露和结果的共同影响进行调节，可能会导致效果估计的偏差。同样的问题也可能出现在我们的分层分析中(高与低表现者)，这降低了我们估计的精度。因此我们需谨慎解释这些结果（温馨提示：写文章的时候一定要注意），当探讨暴露与大脑活动的关系时，也要继续探索适当的方法来解释测试表现。

最后，由于有大量的任务(6)、脑区定位cluster(15)和OP暴露测量(6，包括总OPs)，以及许多其他比较，所以在解释这些数据时，多重检验肯定是一个问题。当我们应用FDR矫正时，我们没有发现统计上显著的关联，这可能是由于我们的样本量较小，但也因为FDR矫正是一种非常保守的用于矫正多重比较的方法。因此，我们要谨慎地解释我们的未进行FDR矫正的估计，不是强调这些孤立的发现结果怎么样，而是更关注这些发现的关联的模式是怎样的。

结论

总之，在这项基于CHAMACOS研究中，我们发现产前OP(有机磷农药)暴露与执行功能任务中大脑激活模式的改变以及语言理解的性别特异性激活模式有关。这项关于人类产前OP暴露和大脑激活的研究表明，OP可能在神经水平上影响认知功能。我们预计，这项工作将为更广泛地使用神经成像技术铺平道路，更具体地说，在评估一系列环境暴露对大脑功能的影响时，fNIRS是一种非常有前景的技术。

原文：

Prenatal exposure to organophosphate pesticides and functional neuroimaging in adolescents living in proximity to pesticide application

SK Sagiv, JL Bruno, JM Baker… - Proceedings of the …, 2019 - National Acad Sciences

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