加州退伍军人健康系统与加州大学的Holly K. Hamilton等人在Schizophrenia
Bulletin发文，研究者们分别在听觉和视觉Oddball任务中，测试了PRS(精神病风险综合症)、相对年轻的SZ（精神分裂症）患者和HCs(健康对照组)的由靶刺激诱发的P3b和新异刺激诱发的P3a。发现，在精神分裂症的病程中，听觉和视觉P300振幅缺陷出现在精神病完全发作前。并且，靶刺激P3b有望成为一个反映精神病风险危急性的神经脆弱性指标。
摘要：
对精神分裂症相关的神经生理异常的识别，可以提高精神病风险综合症（PRS）的临床预测，并有助于阐明精神分裂症的发病机制。P300成分振幅的降低反映了注意介导的加工缺陷，是精神分裂症研究中被重复最多的生物发现之一，这使其成为精神病风险的候选生物标记。然而，听觉和视觉oddball刺激引起的P300振幅的降低在精神病发作前的PRS期间的相对程度，以及其预测PRS向精神病过渡的程度尚不清楚。研究者们分别记录了43名符合PRS标准的被试、19名精神分裂症患者（SZ）以及43名健康对照组(HC)被试在听觉和视觉oddball任务中的基线EEG。并测量了P300的两个子成分：
由不常出现的靶刺激诱发的P3b以及由新异刺激（不常出现的非靶刺激）诱发的P3a。与HC相比，PRS和SZ的听觉和视觉靶刺激P3b和新异刺激P3a的振幅均有所降低。并且，相比于18名非转化者（在至少追踪22个月中没有转化为精神病的PRS被试），15名转化者（转化为精神病的PRS被试）的基线听觉和视觉靶刺激P3b振幅有所降低。此外，靶刺激P3b可以预测PRS被试的精神病发作时间。这些结果表明，在精神分裂症的病程中，听觉和视觉P300振幅缺陷出现在精神病完全发作前。并且，靶刺激P3b有望成为一个反映精神病风险危急性的神经脆弱性指标。本篇与思影科技公众号之前解读的一篇发表在JAMA PSYCHIATRY杂志上的关于精神分裂症P300文章相呼应，第一作者都是Holly K.
Hamilton，大家可以直接点击以下文字浏览：
JAMA Psychiatry：
精神病风险综合症中听觉Oddball刺激和临床结果
研究背景
在大多数精神分裂症(SZ)患者中，在精神病全面发作前的几个月至几年有明显的潜伏期出现，其典型特征是较弱的精神病症状和社会或职业功能降低。近年来，有关SZ潜伏期症状的研究有所增加，其中包括发展和验证诊断标准，以便对表现为精神病风险综合症(PRS)的个体进行前瞻性识别。因为，识别和预测SZ的精神病发作前的相关神经生理异常，不仅有可能改善其临床结果和对其进行有针对性的早期干预，而且还能回答关于SZ发病机制的基本问题。P300的振幅降低是SZ中被重复最多的生物发现之一，这使其成为精神病风险的候选生物标记。P300是ERP中的一种正电压偏移，发生在刺激出现后大约300毫秒，通常在新异目标探测任务中被诱发，以响应不频繁出现的靶刺激。目前的观点认为，P300振幅是阶段性注意转移的神经反映，即注意资源分配、刺激情境的工作记忆更新、刺激显著性或刺激预期。它的潜伏期反映了刺激评估过程中处理速度或效率。
根据诱发刺激的性质，可以确定P300的两个子成分，它们在神经冲动产生源、头皮地形和潜伏期方面有所不同。P3b的电压值在顶叶正中线处最大，它反映了一种怒力的“自上而下”的注意力转移，被不频繁出现的靶刺激诱发，需要被试进行运动反应(按下按钮)或更新记忆。SZ患者在听觉和视觉两方面均表现出P3b振幅缺陷，听觉任务中的缺陷可能更为明显。相反，P3a是由意想不到的新异刺激或干扰物刺激引起的，其电压值在头皮额中部最大，峰值比P3b早20-50ms。相对于P3b,对SZ患者P3a的研究较少。听觉P3a和P3b振幅也对临床状态随时间的波动很敏感。然而，听觉和视觉的P3b和P3a的振幅对PRS敏感的相对程度以及预测PRS转化为精神病的程度仍不清楚。
本研究分别在听觉和视觉Oddball任务中，测试了PRS、相对年轻的SZ（精神分裂症）患者和HCs(健康对照组)的由靶刺激诱发的P3b和新异刺激诱发的P3a。除了组间比较，研究者还评估了听觉、视觉P3a和P3b的基线振幅是否能显著预测PRS个体中的PRS-C(转化者，即转化为精神病者)或PRS-NC（非转化者，即至少随访了22个月而没有转化为精神病）的未来精神病发作时间。研究者们假设：PRS个体在听觉和视觉上表现出较低程度的P3b和P3a振幅下降，而SZ患者则表现出较大程度的振幅下降。本研究也预测：在PRS-C患者中，P300基线振幅降低，尤其是听觉P3b振幅降低，将大于PRS-NC患者，而且，P300振幅降低越大，患者距精神病发作的时间越短。
方法
被试
被试包括43名符合PRS标准的个体，其中19名年轻的SZ患者。PRS被试至少符合SIPS中精神疾病风险综合症标准定义的3个亚综合症中的1个。采用症状自评量表和EEG记录PRS个体在1个月内出现的精神疾病危险症状。在PRS被试中，15人在28个月的EEG测试中转为精神病(PRS-C)。使用SCID（Structured Clinical Interviewfor DSM-IV Axis I Disorders）对PRS-C被试（转化者）进行精神障碍诊断，结果为SZ(n =7)，分裂情感性障碍(n =3)，精神分裂症样障碍(n =1)，精神障碍：非特定性(n =2)，和BipolarI
disorder(n = 2)。PRS-C之间的平均转换时间为7.87±9.00个月。只有随访至少22个月且未转化为精神病的PRS被试(n = 18)被视为非转化者(PRS-NC)，排除10名临床随访不足的PRS被试。
P300 范式
在听觉oddball任务中，刺激为：由频繁出现的标准刺激(500Hz的音调;80%)，以及不常出现的“靶刺激”(1000Hz的音调;10%)和“新异刺激”(各种各样的声音;10%)组成的的伪随机序列，SOA(刺激发生异步性，即两个刺激之间的呈现间隔)为1.25s的。音调（标准刺激、靶刺激）的持续时间为50 ms(上升/下降时间为5 ms)，80db。新异刺激声音的持续时间为175~250ms，80db。在视觉oddball任务中，刺激为：由呈现时间为500ms的频繁出现的标准刺激(蓝色小圆圈、白色背景，80%），不常出现的靶刺激(蓝色大圆圈，白色背景;10%)和新异刺激(全屏分形图案;10%)的伪随机序列，SOA为1.25s。
在这两项任务中，要求被试用他们喜欢的手对靶刺激进行按键反应，并忽略其他刺激。每个任务包括3个block，每个block 150个刺激(总共45个靶刺激，45个新异刺激，360个标准刺激)。EEG采集和预处理时被试坐在隔音隔间里的电脑显示器前，戴着入耳式耳机。从22个头皮位置记录EEG数据(采样率：1000Hz)，带通滤波为0.05 ~ 100hz，参考电极为双耳。在双眼外眼角和左眼上下放置额外电极，记录眼球运动和眨眼(垂直和水平的眼电;VEOG HEOG)。电极阻抗小于10千欧。对3条中线导联(Fz、Cz、Pz)的EEG数据进行分析。对连续数据进行12Hz低通滤波器处理后，以刺激开始的-100~1024ms对数据进行分段，基线为100 ms。采用回归法，利用VEOG和HEO对眼动和眨眼进行校正,并剔除电压值超过±100µV的分段。在不同任务中，分别用靶刺激和新异刺激的ERP减去标准刺激的ERP，得到差异波。在新异刺激差异波中，选取Cz的最大值作为P3a的峰值点，提取以该峰值为中心的30 ms窗口内所有电极的平均电压值。采用相似的方法从靶刺激差异波的Pz电极提取P3b的峰值。听觉P300峰值在刺激开始后的235 - 400ms的时间窗内，而视觉P300在230 - 500ms的时间窗内。分别在Cz和Pz处测量P3a和P3b的峰值潜伏期。
正常和病理的统计校正
对每个被试的P300振幅、潜伏期和靶刺激RT的中值进行年龄效应校正，以使得不同年龄的PRS组和SZ组被试可以进行比较。对HC组的年龄进行回归(年龄范围:12-35岁)。利用所得回归方程，从观测值中减去年龄特异性预测值，再除以回归的标准差，得到所有被试的年龄校正的z分数。由于该方法只消除了正常老化的影响，所以它比协方差分析（ANCOVA）更可取。HC组的该效应表明，年龄越小，P300振幅越大(尤其是听觉P3a和视觉P3b)，潜伏期时间越短(尤其是新异刺激P3a)。重要的是，年龄校正z分数与患者组年龄的相关性显示出病理老化的影响，尤其是在PRS组的听觉P3b和视觉P3a、P3b中，年轻的PRS个体表现出比年长的PRS个体更大的P300振幅缺陷。考虑到PRS-C组比PRS-NC组年龄更大，年龄校正z分数的转换结果分析进一步将年龄作为协变量，以回归病理老化效应。
统计分析
采用4因素混合模型方差分析(ANOVA)对年龄校正后的P300振幅z分数进行分析，其中组别(HC、PRS、SZ)为被试间因素，被试内因素为被试的感觉模式(听觉、视觉)、刺激类型(靶刺激、新异刺激)、电极(Fz、Cz、Pz)。采用三因素方差分析对年龄校正后的P300潜伏期z分数进行分析，包括组、感觉模式和刺激类型因素。采用双因素方差分析对年龄校正后的RT z分数进行分析。将平行混合模型评估的转化结果(PRS-C, PRS-NC)对年龄校正z分数的影响，作为方差分析的年龄协变量。当效应违反球形假设时，使用Greenhouse–Geisser进行校正。使用 Benjamini 和 Hochberg 方法进行多重比较校正，错误率为P <0.05。用Cohen’sd 表示组效应大小。对32名无抗精神病药物的PRS被试(11名PRS-C, 15名PRS-NC)也进行了重复分析。
为了评估PRS症状严重程度与基线年龄校正后的P300振幅或潜伏期z分数之间的关系，将每种刺激类型的峰值点电极(分别为Cz和Pz)的P3a和P3b与SOPS症状总分做相关(Spearman)。采用Cox回归方法，分别对不同刺激类型中，PRS被试的P300振幅z分数和发病时间的关系进行建模。此外，在单模型中，分别用两种刺激类型(新异刺激和靶刺激)的P300 z分数评估两种刺激的独立贡献。在所有模型中，都将年龄作为协变量，以控制P300 z分数的病理老化效应。在他们最后一次随访评估时，对所有PRS被试进行PRS-NC测试。所有测试的P 值显著性为0.05。
结果
样本特征
HC组、PRS组和SZ组在性别和利手性方面没有差异(人口学数据见表1)。组间年龄存在差异，事后分析显示，SZ患者年龄大于PRS和HC (P < .001和P
= .006)，且HCs大于PRS (P = .007)。PRS-C组比PRS-NC组年龄大(P
= .032)。HCs组中，被试父母的平均社会经济地位(PSES)高于PRS组和SZ患者组(分别为P = .001和P = .006)，而PRS组和SZ组无显著差异(P > .05)。因此，再次使用ANCOVA对组别进行分析，并将PSES(社会经济地位)作为协变量。EEG测试时，PRS-C的SOPS阴性症状评分高于PRS-NC组。
表1 不同组别被试的人口学数据
P300 振幅
方差分析结果如表2所示(见图1和图2)，组别对P300振幅影响的主效应显著，组别和电极间的交互作用显著。事后分析表明，在Cz和Pz电极上，HC组的P300振幅分别大于PRS组(Cz: P = .001, d = 0.71;Pz: P= .0003, d = 0.79)和SZ组 (Cz: P =
.006, d = 0.85;Pz: P= .0002, d = 1.16)，而PRS组和SZ组的振幅是相似的(Ps > .05)。所有涉及组别的影响均保持不变，以PSES为协变量再次进行分析。
在以年龄作为协变量的ANCOVA模型中，在确认PRS-C和PRS-NC之间的P300与年龄的回归斜率没有显著差异后，评估转换结果对P300振幅的影响(转换结果×年龄:F(1,29) = 0.26, P = .62)。年龄的共同斜率显著，且与峰值点电极有交互作用，即峰值点电极（Pz和Cz）的年龄效应明显强于非峰值点电极（Fz）。通过对年龄校正z分数的分析，年龄效应表明，相对于年龄较大的PRS被试，年龄较小的PRS被试在P300振幅方面的缺陷更大。对这些年龄效应进行校正后，转换结果对P300振幅z分数有影响，该影响由转换结果×刺激类型交互作用引起。对每种刺激类型的事后分析显示，靶刺激(P3b)对转换结果有显著影响，但对新异刺激(P3a)则没有，这表明靶刺激条件下，PRS-C比PRS-NC有更大的振幅缺陷(P = .002, d
=0.62)。在ANCOVA模型中对SOPS阴性症状评分进行校正，校正后的转换结果×刺激类型交互作用与转换结果对P3b的影响均显著(Ps < .02)。校正后的SOPS阳性症状评分对P3b的影响同样显著(Ps < .004)，且SOPS异常思维内容(Ps < .003)或可疑性(Ps < .003)，这两种阳性症状在之前的PRS转换分析中显示出最强的预测效度。当对32名无抗精神病药物服用的PRS被试组分析时，结果基本没有变化。
表2 组别和转化结果对P300的影响
图1左:头皮地形图，峰值点的潜伏期±10 ms左右的P300平均振幅。
中:HC组、PRS组和SZ组的新异刺激波形(Cz为P3a)和靶刺激波形(Pz为P3b)。
右:P300振幅(上)和年龄校正z值(下)的组平均值和标准差。
图2 左：头皮地形图，峰值点的潜伏期±10 ms左右的P300平均振幅。
中：PRS-C和PRS-NC的新异刺激波形(Cz为P3a)和靶刺激波形(Pz为P3b)。
右：P300振幅(上)、年龄校正z值(中)、校正后的z分数平均值(下)的转换结果组平均值和标准差。
P300 潜伏期
组别和转换结果对P300潜伏期的没有显著影响(p> .05)。
反应时
不同模式下，靶刺激RT的组别的主效应显著( P = .02)，事后分析显示，HC组比SZ组快(P = .007)，且略快于PRS (P = .07)。不同的转换结果组在RT上没有显著差异( P = .77)，且与任务模式无关(P = .95)。
相关
不同任务模式下的靶刺激P3b振幅z分数的平均值，与SOPS负面症状评分显著相关(ρ=−0.406,P = .007)。靶刺激P3b振幅z分数与其他症状评分之间无显著相关，新异刺激P3a振幅z分数与任何症状评分之间均无显著相关。靶刺激P3b潜伏期z分数与精神分裂症状严重程度呈正相关(ρ= 0.343,P = .02)，然而这种相关没有通过多重比较校正。
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Cox 比例风险模型
Cox回归分析表明,不同任务模式下的靶刺激P3b振幅z分数的平均值和年龄能够预测PRS被试从ERP测试到精神病的转化时间(整体模型:χ2 =
8.33,P =.016;靶刺激P3b:Wald(1) = 5.48, P = .019, Exp(B) = 0.53;年龄:Wald(1)= 6.15, P = .013, Exp(B) = 1.24）。靶刺激P3b的缺陷越大、年龄越高，精神病发作时间的紧迫性越大。危险比表明，每出现一组由标准和偏差刺激引起的靶刺激P3b缺陷，精神病转化风险就会增加1.89倍。相比之下,新异刺激P3a振幅z分数不能预测转换时间(整体模型:χ2 =
2.39,P = .30;新颖P3a: Wald(1) = 0.04, P = .84,Exp(B) = 0.95;年龄:Wald(1)= 2.00, P = .16, Exp(B) = 1.12）。在控制新异刺激P3a振幅和年龄下，靶刺激P3b振幅z分数仍然是一个重要预测指标(整体模型:χ2 =
15.62,P =.001; 靶刺激P3b:Wald(1) = 10.42, P = .001, Exp(B) = 0.29。潜伏期不能预测转换时间。
图3 对年龄校正的靶刺激P3b z分数和年龄的25和75百分位数绘制了累积生存函数估计值。
总结
1）PRS个体的视觉、听觉P300振幅的缺陷与年轻的SZ患者相似。
2）在PRS个体中，特定年龄的P3b振幅缺陷越大，转化为精神病的风险就越紧迫。
原文：
Hamilton,H. K., Woods,
S. W., Roach, B. J., Llerena, K., McGlashan, T. H., Srihari, V.H., … Mathalon,
D. H. (2018). Auditory and Visual Oddball Stimulus ProcessingDeficits in
Schizophrenia and the Psychosis Risk Syndrome: ForecastingPsychosis Risk With
P300.Schizophrenia Bulletin.
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