关于运动相关脑震荡的长期影响研究所知甚少，研究结论存在争议。部分研究认为运动性脑震荡不存在长期影响，而更多研究认为即使一次简单的脑震荡也可造成神经退行性改变的发生。越来越多的研究认为，无论老少，运动员均存在临床或者亚临床相关脑改变，造成多种长期的影响。本文总结脑震荡的病理学特点，重点回顾电生理及神经影像的发现。同时对神经行为及神经认知的改变，尤其是与慢性创伤性脑病的关联进行阐述。探讨文献中的所存在的缺陷及未来的研究方向。本文发表在The Neuroscientist杂志。
运动相关脑震荡（SRC）带来沉重的精神与经济负担。关于对SRC长期影响的敏感性，及SRC精确定义是什么，如何在大脑动态演变的基础上产生等问题仍有很多。关于这些问题的讨论，不可避免的指向慢性创伤性脑病（CTE），一种神经退行性疾病，被认为是撞击（e.g.橄榄球）及格斗（e.g.拳击）所导致的特征性病理改变。从科学的角度看，关于CTE的认识存在较大的争议，其因果关系目前尚不成熟。通常，在发现新疾病或病理变化时，自然会采用前瞻性研究设计，其混杂因素参与其中。关于对理解SRC长期影响的研究越来越多，然而其结论并非指向一个方向而是走向分歧。长期神经行为、神经认知以及脑震荡产生的神经性变化彼此相互作用，造成的临床与亚临床改变并非现有研究所提示的那样容易理解。所观察到的亚临床改变是否会进展为临床缺陷目前未知。
新型研究通过神经影像先进的代谢与结构分析跨越电生理，结合前瞻性临床研究设计帮助弥补现有的差距。尽管取得研究进展，但这些发现对于临床诊断及功能的意义仍有待探索。该综述整合目前关于对SRC（运动相关脑震荡）对神经解剖、神经行为及神经心理变化长期影响的理解，着重强调通过神经影像多种实验技术所得到的发现。讨论在年轻人与老年人的长期影响，详细描述功能与解剖的差异。
脑震荡病理生理学：
应用先进神经影像技术结合改良轻度脑外伤动物模型有助于密切追踪脑震荡后急性期病理生理改变。目前脑震荡研究领域存在普遍共识即急性功能障碍归因于两个截然不同而又相互关联的神经机制：（1）原发性损伤；（2）神经代谢级联反应，通常所说的继发性损伤。大脑加速/减速随之引发轴索的剪切与拉伸，继而发生继发性神经代谢级联，产生瞬时兴奋性神经毒性，导致神经元衰竭。近期改良动物轻度脑外伤旋转加速模型，对复刻人类脑震荡阈值数据及生物力学载荷进行探索，发现即使未失去意识，伤后7天存在广泛轴索病理改变，且由此所导致的轴突肿胀或膨大是神经丝蛋白累积所产生的免疫反应。
引起临床广泛关注的是，神经影像研究显示随着运动员变老，脑震荡所产生大脑结构与功能的影响更为严重，提示脑震荡的病理生理影响较急性期神经代谢级联更为持久。重复性损伤也会导致更为长期病理生理学改变，加剧神经代谢的失衡与能量危机。此外，当前次事故造成的继发性脑损伤未完全消退而再次受到头部撞击，所导致的神经代谢失衡与长期预后不良相关。动物研究发现，重复性脑震荡2天后NAA及ATP水平与ATP/ADP水平显著降低。间隔3天的重复脑震荡所导致的代谢异常堪比一次重度实验性TBI所造成的后果，且会持续至伤后7天。同时，运动员尸检分析发现脑震荡损伤与tau蛋白神经病理改变，与CTE（慢性创伤性脑病）相关。考虑到Tau蛋白在轴索微管的合成与分解中的动态作用及脑震荡产生的生物力学作用导致微管分解延迟及轴索退化，轴索微管组织的机械性断裂诱发tau蛋白病理沉积并造成长期影响。目前未知的是tau蛋白的病理沉积与伤后级联反应的联系。针对参与脑震荡后慢性进行性脑损伤的潜在因素已有部分研究线索。虽缺乏纵向研究，但研究认为线粒体中钙离子沉积对氧化能力的影响超过急性期阶段。当大脑在遭遇事故尚未恢复时再次遭遇脑震荡，引发更为严重的代谢紊乱，尤其是线粒体功能障碍，反过来诱发级联反应导致细胞凋亡。老年性海马萎缩、皮质变薄及侧脑室扩大均与脑震荡所造成的远期神经元丧失的影响结果一致。除线粒体功能障碍以外，氧化损伤被认为可能会改变蛋白质降解及淀粉样蛋白与tau蛋白毒性聚集，病理性蛋白的累积同样也发生在多种神经退行性疾病。最后，近期弥散加权成像研究显示脑震荡后大脑轴突完整性的改变，与神经网络功能连通性破坏、认知功能下降、反应时间延长相关。同时，重复性运动型脑震荡后，突触可塑性的改变潜在导致连通性破坏。阐明运动性脑震荡远期病理生理学的机制需要进一步纵向研究。
神经解剖学与组织学
Martland (1928), Roberts (1969), 及Corsellis等人(1973) 首次描述受到多次脑外伤的拳击手大脑结构及生理改变。尸检发现最常见的变化包括第五脑室形成，黑质红核变性及小脑瘢痕。解剖学改变从中线向外，由间脑开始，沿中线蔓延至端脑，随后非特异性扩散至额颞叶。
组织学改变特别是额颞叶皮层血管周tau蛋白累积是CTE的特异性病理改变。与其他神经退行性疾病tau蛋白累积不同的是，CTE多位于脑沟深部。以神经元纤维缠结为例，CTE（慢性创伤性脑病）贯穿新皮层、内侧颞叶、间脑、脑干及脊髓（图1）。近期研究进一步发现继发于多次脑震荡后解剖学改变包括脑室扩大及额颞叶萎缩。并猜测所观察到的tau蛋白病理改变由多次亚临床脑震荡、多次脑震荡或单次脑震荡引起，以由外向内模式进展，皮层首先受到影响。早期研究或近期研究对于CTE观察，发现既不是间脑（早期）也不是皮层（近期）首先受到影响。在体研究认为白质较易受到SRC/mTBI影响。可解释tau蛋白的累积倾向于脑沟深部，白质类淋巴系统不能清除由脑损伤造成的微管功能障碍所产生的磷酸化-tau蛋白（p-tau）。mTBI相关的p-tau定位机制目前仍是猜测，某种程度上涉及到神经血管参与。β淀粉样蛋白与tau类似，在CTE中分布于脑沟深部，然并非CTE特异性。
β淀粉样蛋白的存在可能提示CTE为具有进展性的一种亚型或者反映大脑处于易受损伤的状态，因为该蛋白在多种神经系统疾病中存在，尤其在APOE4基因表达的个体中。一项小样本研究，通过控制干扰因素如神经退行性疾病的家族史，结果发现表现CTE征象的患者同时存在其他疾病的征象，提示脑损伤是CTE的必要因素但不是唯一因素。SRC/mTBI可能在已有β淀粉样蛋白斑块的大脑中扮演加速损伤的作用。该理论虽有根据，但仍需进一步研究。
图1.阿尔兹海默症（A）与CTE（B）tau蛋白沉积
蓝色为初始tau蛋白沉积区域，逐渐进展至绿色、橙色最后为黄色。在AD中，异常tau蛋白沉积最初在蓝斑，随后进展至横嗅皮质、内嗅皮质，海马，最后扩展至广泛新皮层。CTE中，tau蛋白最初沉积于额上回、额下回、额叶背外侧、外侧的脑沟深部，随后扩展至颞叶前下侧、外侧，顶叶上侧、下侧，岛叶及隔区。下一阶段tau蛋白的沉积广泛分布于额上回、下回、背外侧，隔区，岛叶，颞极，颞上回、中回、下回，下顶叶，同时包括海马、内嗅皮层、杏仁核、Meynert基底核，蓝斑核（AD中tau蛋白初始沉积区域）。最后一阶段tau沉积片状不规则分布于额顶颞叶胶质缠结及小神经纤维缠结区域，最严重区域位于岛叶、隔区、颞叶，同时包括皮层下区域杏仁核、海马、黑质、蓝斑，神经退化最为显著。
神经行为
脑震荡远期最为常见的后遗症包括：抑郁、偏执、焦虑、判断力受损及易激怒，脑震荡后一年内抑郁风险增加。回顾性报道提示，脑震荡与自杀行为存在密切关联。在运动员中，少量研究观察SRC的亚急性期神经行为改变，亦存在一致的结论，即情感精神障碍在SRC后较为常见，是影响长期恢复的危险因素之一。一些回顾性研究提示神经行为改变是CTE的核心特征。以往不被重视的的远期改变，目前被认为常见临床特征，尤其是自杀行为被视为核心特征。最初，这些改变被认为与神经退行性进程相关，在前述的运动员中，多数经历过严重的心境障碍及自杀行为。抑郁与焦虑为与mTBI/SRC相关情绪障碍最为主要的两个表现，通常出现在冲动与情绪化之前。影像学及尸检高度提示病理改变主要位于额颞叶。其中重叠脑区已知参与情绪调节及冲动抑制，在存在CTE的运动员中主要的感兴趣区域。然而，目前SRC研究存在较多混杂因素，可参考的前瞻性队列研究数据较少。有研究认为，参与碰撞运动并非影响远期生活质量的因素，而部分研究结论相反。目前已知的是无论是外伤前或是外伤后出现情绪障碍，均影响SRC恢复，且与自杀想法与行为的发生发展显著相关。
自杀行为被认为为脑震荡或mTBI的并发症之一，伤后6月内自杀风险增加。尽管自杀行为是目前广泛认可的脑震荡后遗症，但证据并不清晰。心理后遗症究竟是神经源性、精神源性或是两者皆有目前存在争议。有研究发现白质微结构损伤部分介导情绪调节。其他研究认为伤后前庭功能障碍与焦虑的关系参与伤后焦虑增加及情绪不稳。除了潜在的生理因素干扰，预先存在的心理因素（如焦虑、抑郁）同样可预测持续的脑震荡后遗症，这些症状在非TBI样本中也可预测自杀行为。
神经心理学
运动员伤后急性期后的神经心理学评估结果差异较大。遭受多次SRC(运动相关脑震荡)运动员尤其是青少年运动员存在神经认知功能下降。而在高校运动员中，遭受2次及以下SRC的运动员无神经心理异常的表现。SRC后神经心理表现发生改变的时间点目前并不清楚。目前对于运动员退役后的评估较少。因此，目前CTE中被概念化的神经心理学改变均是回顾性，极大的限制了其信度与效度。尽管如此，研究报导神经心理学异常包括：方向、记忆、语言、注意力、处理速度及执行功能。早期研究指出认知功能改变是晚期出现的现象，然而，这些研究关注于显著运动/神经功能减退的被试，因此并未单独观察或诊断认知改变。目前，进行性认知功能下降作为CTE的预测指征，仅有少数研究在退役运动员中发现显著语言流畅度与情景记忆的差异。
神经影像学
临床常规的影像技术CT及MRI对于脑震荡异常改变无论是急性期或是慢性期敏感性与特异性较低。应用复杂工具研究脑震荡已证明运动员存在长期持续的神经生理学改变。值得关注的是，在无症状运动员存在的慢性改变使得后续易发生更严重的脑震荡损伤，并与远期预后不良相关。令人担忧的是，近期研究显示年轻时长期持续、亚临床神经生理学改变与具有脑震荡史的老年人临床显著的认知改变相关。
电生理
对脑震荡敏感的神经生理测量中，事件相关电位（ERP）可用于监测脑震荡后长期持续的认知相关的亚临床大脑活动异常。尽管大多数脑震荡运动员显示伤后数天至数周认知恢复，但ERPs显示在组水平无症状脑震荡运动员中存在持续的亚临床认知过程的改变。在无症状的脑震荡运动员伤后数月至数年存在注意力及工作记忆过程的ERPs markers显著改变。脑震荡对这些ERPs markers的影响随着反复脑震荡而加重，提示脑震荡对大脑功能的长期累加的影响（图2）。
图2. 由3种不同频率声音（frequent tone 80%；rare target tone 10%；rare deviant tone 10%）组成的注意介导的听觉范式所产生的ERP。图中，灰色实线显示无脑震荡运动员的平均ERP波成分，虚线显示的是重复脑震荡运动员的平均ERP波成分。该图显示的是基于有无脑震荡病史的运动员组水平的差异而非个体水平。Panel A 与B记录的是10名青少年运动员ERP波形而C与D记录的是20名30年前从事曲棍球/橄榄球的退役运动员
（A）Rare deviant tone所诱发的P3a波；遭受多次脑震荡年轻运动员伤后数周及数月的平均P3a波被显著抑制。
（B）Rare target tone所诱发的P3b波；遭受多次脑震荡年轻运动员伤后数周及数月的平均P3b波被显著抑制。
（C）退役运动员，具有早年脑震荡病史的平均P3a较无脑震荡病史显著抑制。
（D）退役运动员，具有早年脑震荡病史的平均P3b较无脑震荡病史显著抑制。该结论与关于老化对注意力ERP成分的影响结论一致。P3a与P3b成分的振幅在退役运动员无论有无脑震荡病史均随老化存在显著减弱。退役运动员具有早年脑震荡史较无脑震荡史的神经心理学测评存在显著改变，被认为是脑震荡后对年龄相关改变的代偿不足的结果。
运动员静息态的定量脑电图分析（qEEG）同样可用于研究脑震荡后恢复情况。qEEG是一个计算机辅助分析和解释EEG数据的一种方法，可以识别EEG活动模式和类型微妙的变换及其与大脑活动的关系。最一致的静息态EEG研究发现在脑震荡运动员中存在持续的平均α频率减低伴随theta/alpha频率比率的增加。α频率减低与注意力及记忆力障碍存在显著关联。
超过1次脑震荡运动员较单次脑震荡小波EEG测量恢复率在伤后7、14、21天显著降低。另一项研究对于多次脑震荡运动员EEG分析发现伤后12月alpha波频率持续减低。值得注意的是，这些异常改变均为脑震荡运动员静息态研究，与先前任务相关ERP波谱改变形成对比。随着技术的进步，将会促进对脑震荡后认知功能改变与神经网络水平的时间相关频谱波动的关系的理解。总之，EEG的使用尤其是ERP在脑震荡研究后持续神经生理改变并在额外损伤中加重发挥重要作用。
白质病理改变：
脑震荡的生物力学模型提示白质易受到闭合性脑损伤所产生的旋转力的损伤。这些力可对轴索造成扭曲与剪切作用，诱发继发性退变机制，持续较长时间。在过去的十年，DTI成为研究TBI患者白质完整性的有力工具。一项最新的meta分析回顾了8项脑震荡运动员的DTI研究发现，尽管分析方法不同，但多数研究发现某些WM异常可持续伤后数周至数月。然而，弥散参数变化的位置、方向、程度在不同研究中存在高度异质性，可能是采用的不同方法学的原因。重要的是，这些研究多数为小样本研究，是影响结果可重复性的重要因素。
近年来，一项75例mTBI研究发现伤后急性期无弥散异常，但该研究未排除随时间发生潜在的神经退变机制的可能。与该观点一致的是，一项纵向研究观察脑震荡运动员在伤后1月内3次DTI扫描的弥散异常随时间恢复情况，发现持续FA值增高，并无随时间恢复的证据，与早期一项研究发现升高持续至伤后6月一致。据动物实验发现，伤后FA值升高可能反映脑水肿对WM（白质）的压迫。另一项研究具有脑震荡史的年轻运动员随访至伤后40个月，发现无持续脑震荡后遗症的运动员依然存在FA值升高。
不少研究发现轻微无症状年轻运动员存在白质改变，诱发WM病理改变的最低损伤程度值得研究。一项关于非脑震荡足球运动员的研究对该问题做出来探索，该研究比较了在训练中规律顶球的足球运动员与头部基本不会受到撞击的游泳运动员，发现前者存在广泛的RD与AD显著增加，而FA与MD无显著差异。该研究表明非常轻微的反复的亚临床脑震荡诱发WM病理改变。该探索性研究仅在小样本中展开，若在大样本中被证实，会对我们如何定义脑损伤产生深远影响。
前述的多数研究均为健康青年伤后慢性期研究（数月至数年），随着年龄增长，认知下降开始加速，关于潜在WM病理改变的变化轨迹的推测，最早两个研究采用弥散成像在曾遭受过脑震荡的退役足球运动员中进行。其中一项研究发现，这些退役运动员的抑郁症状与多种WM的FA值减低有关，该关联在无抑郁被试中不存在。FA值减低被认为是轴索损伤的标志，如外伤性轴索损伤。另一项研究发现遭受过脑震荡的退役运动员认知功能下降及抑郁的被试存在FA值减低。而临床表现正常的退役运动员虽遭受脑外伤无弥散参数的差异。虽然这些研究有助于我们对神经心理学症状产生的生理机制的理解，但是他们并未将脑震荡病史的影响与抑郁或者痴呆对WM完整性的影响分开。研究需要严格控制混杂变量例如临床伴随疾病，从而分离出脑震荡对老化大脑的长期影响。
在一项最新的DTI研究中，尝试控制可能会对脑震荡长期影响的造成干扰的混杂变量如临床伴随疾病或酒精药物成瘾，招募了一批临床表现正常的退役职业或半职业运动员，对其进行全面的神经心理学测评及弥散加权成像扫描。这批同质性样本中，半数退役运动员在职业生涯中遭受过脑震荡，退役后并未遭受过脑震荡（平均伤后时间37年），且未遭受过与运动无关的脑外伤（如车祸伤）。采用TBSS分析发现，遭受过脑震荡的退役运动员大脑多个区域FA减低及MD、RD增高（图3）。
图3. 早年遭受脑震荡的老年退役运动员WM异常（DTI TBSS）
（A,B,C）经历脑震荡组与未经历脑震荡的匹配对照组相比较FA值减低；
（C,D,E）MD值增高主要位于额叶白质；（F,G,H）经历脑震荡组情景记忆功能下降与MD增高的相关
根据动物实验研究，这些异常被认为反映了轴索损伤及髓鞘病理改变。从临床意义上，这些WM完整性与亚临床认知、运动功能下降存在关联。这些观察结果与近期一项通过排除标准严格控制混杂因素的结果一致。该研究将曾遭受过多次脑震荡的退役职业运动员钩束、灰质异常与行为及认知下降进行关联，并存在相关。这些发现提示，早年遭受脑震荡会影响随后数十年老化的结构及功能衰退。这些结果提示年轻无症状运动员潜在的WM损伤持续甚至随时间加重，最终导致认知、运动功能下降。
灰质病理改变：
目前多种影像技术可用于研究脑震荡运动员灰质改变，本文主要关注对灰质体积及形态学改变敏感及广泛用于研究痴呆及更严重的脑外伤的研究方法。目前为止，几乎没有研究发现在青少年无症状的脑震荡运动员中存在慢性期皮层及皮层下结构的萎缩。通过基于MRI的皮层厚度分析，目前尚未发现任何脑震荡运动员慢性期皮层厚度异常。在另一个类似的运动员样本中，采用优化的基于体素的形态学分析及14个皮层下核团包括丘脑、海马的形态分析均未发现任何改变。尽管如此，近期两项关于脑震荡运动员慢性期海马研究发现一些异常改变。25例具有脑震荡史的年轻运动员与健康匹配的对照组进行比较发现，双侧海马体积的下降与参加橄榄球运动的年数相关，有趣的是，这一发现在无脑震荡史的25名橄榄球运动员中同样存在。这些发现被另一项研究分析海马复合体亚结构体积的结果部分验证。总之，这些结果提示，海马可能是具有脑震荡史的年轻运动员早期病理改变发生的区域。内侧颞叶的易感性与CTE tau蛋白早期沉积并不一致。
较少有研究关注具有脑震荡史的退休运动员老年灰质改变。在最早的研究中，比较有无脑震荡史的正常退休运动员，未发现皮质厚度、灰质形态学及皮下核团体积的差异。唯一发现的GM阳性结果为老化对一些皮层区域厚度影响与脑震荡老化改变加速的交互作用。另一项研究发现遭受至少一次脑震荡后意识丧失史存在双侧海马体积降低。除此之外，这些退役运动员无其他GM萎缩。针对将双侧侧脑室分隔的透明隔研究发现，脑震荡史的退役运动员第五脑室出现的概率显著增高，与之前发现的侧脑室扩大一致。总而言之，这类被试GM病理改变的发现较少，未来研究通过更大样本以发现具有脑震荡史的老年退役运动员大脑微变化。功能MRI及代谢成像技术同样被应用于研究SRC的影响。然而，较少有研究应用fMRI关注SRC长期预后。急性期与亚急性期显示存在任务及静息态相关的去激活及过度激活。伤后14个月存在工作记忆范式激活的差异并与症状相关。尽管对于SRC长期影响的研究目前尚处于起步，PET研究可用于在体发现以往仅能在尸检中发现的CTE病理改变。使用放射性核素（如[F18]FDDNP）早期研究发现，可能存在CTE的退役运动员脑干及皮层下WM存在特征性病理沉积。该沉积模式与AD内侧颞叶沉积相反。与尸检研究类似，基于PET研究正处于起步阶段，目前缺乏适当的研究得到明确结论。该方法对未来研究SRC长期影响具有一定的价值。其他脑震荡生物标记物主要包括血清与脑脊液，得到了很多异质性结果，较少有清晰的结论。也许研究由于缺乏良好控制导致这些标记物研究缺乏清晰、具有临床意义的发现。此外，研究最为广泛的标记物S100B非特异性，在TBI及运动后均会增加。虽然是可行的血清及CSF生物标记物，研究数据并未建立对于脑震荡敏感度及特异度较高的标记物，从而限制了其应用。对于更为严重的TBI的预测生物标记物的研究提示脑震荡也存在类似的标记物目前尚未发现。
总结：
SRC（运动相关脑震荡）的长期预后目前还有很多未知，虽然研究结果各不相同，但关于年轻运动员及老年退役运动员存在的亚临床电生理、神经认知、神经解剖改变的认知是一致的。但这些改变是否及如何产生临床症状目前尚不清楚。此外，继发于SRC的神经退行性改变的危险因素目前尚不清楚，主要由于缺乏前瞻性研究。需要更为严谨的实验设计，才能对关于脑震荡预后问题（从显著改善到症状持续到神经退行性疾病）进行更好的理解。预测病理改变发展程度及与正常老化及病理老化的交互值得更为广泛的临床关注与思考。其中，重要的研究发展领域包括理解脑震荡损伤造成大脑的易损性的病理生理学变化及破解由亚临床转变为临床症状的转变点。接下来需要填补的方向包括SRC是否会作为独立病理因素导致CTE（慢性创伤性脑病）的发生或SRC与其他病理因素或环境相互作用导致或进展为CTE。最近建立的诊断标准是一个令人兴奋的发展，打开了重新定义CTE的大门及更好的进行前瞻性设计。
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