眼动研究：阿尔茨海默病及轻度认知障碍所致痴呆患者的异常眼跳运动

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眼动研究：阿尔茨海默病及轻度认知障碍所致痴呆患者的异常眼跳运动

发布者：admin 发布时间：2020/7/1

拉夫堡大学的研究者使用眼动的反向眼跳任务（AST）对MCI患者的眼动表现进行了研究，研究成果发表在《AGING》杂志上。

文献导读：

越来越多的证据表明，早期阿尔茨海默病(AD)患者在认知抑制方面存在一些细微的缺陷，这些缺陷可以通过使用相对简单的眼动追踪检测出来，但这些细微的缺陷常常被传统的认知评估忽略。轻度认知障碍(MCI)患者会因痴呆导致患AD的可能性增加。目前还没有研究调查和对比MCI亚型（遗忘型和非遗忘型）与眼动表现的关系。作者探讨了眼球追踪障碍是否能区分出遗忘型（aMCI）和非遗忘型（naMCI）的MCI患者。其中包括68名AD痴呆患者，42名aMCI患者，47名naMCI患者，92名年龄匹配的认知健康的对照组被试。发现，眼动追踪可以区分两种类型的MCI。这项工作为眼动追踪作为一种有用的诊断性生物标志物在痴呆评估中提供了进一步的支持。

研究背景：

阿尔茨海默病(AD)是一种严重的人类大脑神经退行性疾病，目前尚无治愈的方法。当一种疾病的康复疗法（行为康复等方法）变得可行时，在疾病的最早期，也就是大脑的病变还未广泛传播使治疗无效之前，实施这种疗法将是至关重要的。因此，在痴呆前期甚至临床前期确定AD的存在是至关重要的。目前能够在早期检测到AD的生物标记物要么是侵入性的（例如腰椎穿刺脑脊液样本），要么是极为昂贵的（例如MRI影像）。因此，发现可靠的非侵入性的和低成本的生物标志物将是一个重要的发展，将在全球范围内对疾病的早期诊断和监测起到巨大的作用，因为侵入性和/或昂贵的生物标志物在广泛使用方面受到诸多限制。

眼球运动提供了一种敏感的、低成本的、非侵入性的认知（变化或恶化）的标记。AD患者逐渐失去对注意力的有效控制，会出现抑制控制和眼动纠错的障碍。具体地说，AD患者对一个显著刺激的视线转移的抑制，以及对这个刺激的自发的视线转移的引导能力都是受损的。这种凝视控制的困难可能是由于抑制控制、工作记忆(WM)或两者的认知缺陷造成的。反向眼跳任务(AST)的错误频率也与AD的严重程度相关。重要的是，眼动障碍可以在疾病的早期发展，这种发展甚至在标准的神经心理学测试发现认知障碍之前就已经出现。因此，一个关键的问题是，眼动障碍是否可以在处于AD临床前阶段的人身上检测到，并导致他们患临床痴呆的风险更大？

在以往的研究中发现，轻度认知障碍(MCI)组中，反向眼跳错误率与皮质变薄(脑萎缩)之间有很强的相关性。然而，以往研究中并没有区分不同类型的MCI。在另一项AST（反向眼跳任务）眼动研究中，一组健忘症MCI (aMCI)被试与年龄匹配的对照组进行对比，后者同时使用AST（反向眼跳任务）和fMRI进行评估，以测量结构变化。功能磁共振成像数据显示，aMCI患者在进行AST测试时，额叶视野的激活减少，抑制误差增加。虽然这项研究支持眼动追踪是一种有用的诊断工具，可用于检测痴呆症高危人群，但证据并不确凿，因为aMCI（遗忘型）与非健忘症MCI (naMCI)组之间没有进行直接的比较。

有用的临床生物标志物应该能够检测出一组痴呆风险较高的被试(如MCI患者)的细微损伤迹象。MCI是一种以认知障碍为特征的临床综合征，其严重程度超出了同龄人的认知退化程度。与认知健康的成年人相比，确诊为轻度认知障碍的人患痴呆症的风险更高，每年有5-10%的轻度认知障碍患者进展为痴呆症。传统上，MCI的临床综合征被认为是痴呆的一个相对独立的阶段，因为认知缺陷还没有严重到对个体进行日常生活活动的能力产生显著影响。然而，越来越多的研究者认为MCI（轻度认知障碍）应该被视为正常认知健康和AD之间的前驱和/或临床前阶段。MCI可以进一步分为aMCI和naMCI类型。aMCI患者比健康成人或naMCI患者更容易发展为AD。目前还没有研究探讨MCI亚型与眼动表现的关系。因此，作者使用眼动方法及反向眼跳任务研究了该问题。

方法：

被试是年龄在55到90岁之间的男性和女性，受过至少11年的教育，语言表达流畅。其中包括68名AD痴呆患者，42名aMCI患者, 47名naMCI患者, 92名年龄匹配的认知健康的对照组被试。对照组被试是从当地社区招募的，或者是AD或MCI被试的配偶/伴侣。

所有被试都是英国或欧洲白人。患有轻度认知障碍或阿尔茨海默症(AD)的被试是通过英国国家医疗服务系统(NHS)的当地诊所招募的，并在接受了痴呆症专家的全面评估后得到了临床诊断。根据NINCDS-ADRDA标准，所有痴呆组符合AD所致痴呆的临床标准。

诊断为MCI的患者符合以下标准：

（1）记忆衰退的主观认知(由本人或他人报告);

（2）存在客观记忆或其他认知障碍；

（3）能进行完整的日常活动

表2 被试的人口统计学资料和认知评估测量的检验结果

为了将MCI组进一步细分为aMCI和naMCI，作者使用了下面将提到的标准。认知功能完整的被试通过一系列认知任务进行评估，并从当地社区招募。使用AST（反向眼跳任务）进行眼动追踪评估。认知评估采用蒙特利尔认知评估(MoCA)、自由和选择性线索提醒的及时回忆测验(FCSRT-IR:Free and Cued Selective Reminding Test with Immediate Recall)和数字记忆广度和空间记忆广度测试。作者使用的眼动仪器是Eyelink的桌面式1000眼动仪，采样率500Hz，刺激程序使用的是Eyelink自带的刺激软件编写并播放的。他们的主视眼是通过距离测试来确定的，并进行相应的追踪。

反向眼跳任务（AST）：

每个反向眼跳试验之前都有一个1s的指导语显示，提醒被试朝目标看。注视点为白色，屏幕背影为黑色，注视点呈现1s。眼跳干扰物出现前有200ms空白间隔。然后，眼跳干扰物(红色)随机呈现在距离固定目标左侧或右侧4度（这里的4度指的是视角的）的位置，呈现时间为2s。要求被试盯着屏幕的中心，然后在干扰物出现时立刻眼跳到屏幕中干扰物的相反位置（如图1）。AST共进行了24次反向眼跳试验。

图1 反向眼跳实验的示意图

注：粗黑线表示干扰物的位置（上）。红线表示眼睛不正确地朝向干扰物（向上）。绿线表示正确的反眼跳（向下），远离干扰物。

蒙特卡洛认知测试：

MoCA是一种简单的阿尔茨海默氏症筛选工具，包括注意力和集中能力、执行功能、记忆、语言、视觉构建技能、概念思维、计算和定位。测试的最高分数为30分；得分为26分及以上被认为是认知正常的。

自由和选择性线索提醒的及时回忆测验(FCSRT-IR)：

阿尔茨海默病国际工作组推荐使用FCSRT测试来评估记忆，因为它在AD引起的痴呆与健康对照、aMCI与naMCI的鉴别中表现出高度的敏感性和特异性（也就说它在早期识别aMCI和naMCI中表现良好）。要求被试记住一组容易识别的物体(如葡萄)的线条图，这些物体属于独特的类别线索(如水果)。要学习的16个项目中，在一张卡片上同时呈现4个，每个象限呈现一张图片。要求被试看每张卡片，然后在口头提示(水果)后，指出并大声说出每个物品(如葡萄)的名字。然后将卡片拿掉，拿掉后，被试立即根据类别提示回忆起那四样东西。会通过提示配合物品(例如，车辆是一辆火车)来共同提醒被试没有想起的物品。对四张卡片上的16张图片重复这个过程。

随后，研究人员对被试进行了一个包括三个回忆试验的测试阶段。每个测试之前都有一个20秒的计数干扰任务。每个回忆试验包括两部分；在两分钟的自由回忆之后，会为在自由回忆阶段没有回忆起的项目提供类别提示。如果被试在获得类别提示时未能回忆起物品，则提示会和物品一起呈现来提醒被试。

自由回忆和暗示回忆的测量是通过计算正确的回答得到的(总共48个)。该方法已广泛应用于MCI诊断和AD诊断中。有研究提出，自由回忆分数等于或低于27分即为aMCI（遗忘型轻度认知障碍），高于或等于28分即为naMCI（非遗忘型轻度认知障碍）。

数字广度认知测试：

在评估语音记忆功能的数字广度任务中，被试会先听到一串数字符号。在听完后，要求试被正确回忆数字的顺序。在实验过程中，数字的数量水平逐渐增加，从2开始，一直到9。每种数量水平下都有两个试次，被试必须都答对才能进入下数量的任务。然后，被试完成一项反向数字广度任务，其中被试需要以相反的顺序回答数字序列。数字的数量水平从2个逐渐增加到8个。然后，通过将正确的试验相加，计算出30个试验的总分。

空间广度认知测试：

在空间广度测试任务中，向被试呈现一个由9个正方形组成的数组。主试每一次选择数组中的一个方块。被试的任务是指出所选方块正确的顺序和位置。在实验过程中，选择的方块数量水平从2个逐渐增加到9个。每个数量水平都有两个试次，被试必须两个试次都做对才能进入下一数量水平的测试。被试还执行了反空间广度任务，以相反的顺序指出实验者选择的方块。实验共计32个试次，计算每个被试的空间广度测试总分。

数据分析：

作者使用EyeLink的 DataViewer软件来对原始眼动数据进行离线处理。去除速度信号大于1,500 deg/s或加速度信号大于100,000 deg²/sec的所有帧（认为这些值可能是眨眼等带来的，不属于正常的眼跳数据），滤除噪声和峰值。所有的注视和眼跳事件都由Eyelink的解析算法检测。提取每个试次所有眼跳，以及为每个眼跳的一系列空间和时间属性，然后存储在一个表中。

从数据中剔除出振幅小于0.7℃的微跳。测量从眼跳开始到目标开始的时间作为眼跳潜伏期。只有在目标开始后80-700ms的时间窗内才计算为眼跳，以排除预期眼动，即在干扰物出现之前就已开始的眼动。

结果

反向眼跳潜伏期结果：

对平均反向眼跳潜伏期进行单因素方差分析，结果显示，组别主效应显著(F(3,238)=13.541;p<.005;η²=.146)。AD组(N = 65;Mean= 404; SD =86; 95% CI=383-427)的潜伏期显著长于CP（健康对照）组(N=91;Mean= 338;SD = 84;95% CI = 321-355;t (154) = 4.801; p < .0005;d=.77)和naMCIs (N=46;Mean= 363;SD = 62;95% CI= 346 - 381;t (109) = 2.78; p = .006;d= .53，作者这里使用的是独立样本T检验进行了后续的简单效应分析，d值为cohen’d 值，即独立样本T的效应量)。

同时，aMCI（遗忘型）组的反向眼跳潜伏期和AD组之间并无显著差异(t(103)=.857;p=.394;d=.17)。aMCI组的平均潜伏期明显长于naMCI组和CP组。naMCI（非遗忘型）的潜伏期与CP组无显著差异。因为组间的年龄不平衡，因此，作者接下来进行了组间因素的协方差分析。组别因素四水平，分别为AD、aMCI、naMCI、CP;并以年龄为协变量，发现：年龄(F(1,230)=32.115;p<.0005; η2=.123)和组别(F(3,230)=6.175;p<.0005; η2=.075)的主效应显著。

同时，以年龄作为协变量的修正模型也具有显著性(F(4,230)=18.087;p<.0005;η2=.239)，证实了在排除年龄因素后，组别效应仍然存在。为了进一步验证年龄不会影响结果，作者选择了年龄匹配的被试作为子样本。年龄匹配的子样本中排除了年龄最大的AD (N=4)和aMCI (N=3)以及最年轻的CPs (N=22)和naMCI (N=9)被试。

方差分析结果表明，两组被试的年龄是匹配(F(3,201)=.800;p=.495;η2=.012)。反向眼跳潜伏期的发现在这个年龄匹配的子样本中被重复。方差分析结果表明，平均反向眼跳潜伏期仍旧有显著的组别主效应(F(3,201)=7.263;p<.0005; η2=.098)。与CP组和naMCI组相比，AD组显示了更长的潜伏期。同样，aMCI组没有显著差异。aMCI组的延迟明显长于naMCI组和CP组(t(104)=3.811;p<.0005; d=.75)。naMCI组的反向眼跳潜伏期与CP组无显著差异(t(104)=.759;p=.449;d=.15)。

图2 反向眼跳潜伏期和错误率检验结果

注：阿尔茨海默病(AD)、遗忘性轻度认知损伤(aMCI)、非遗忘性轻度认知损伤(naMCI)和对照被试(CP)的眼动变量。(A)反向眼跳潜伏期(左); (B)反向眼跳错误率(右)。

反向眼跳未纠正错误率结果：

作者对未纠正错误率（这里的未纠正错误率指的是被试反向眼跳错误但后续没有根据提示进行正确反应，仍旧为错误反应的比率。这部分内容中的错误率都指的是未纠正错误率）进行logistic回归，权重与每个被试完成AST（反向眼跳任务）的数量成比例，并采用一个离散参数来解释错误数量中可能高于预期的变化。如表1所示，估计的log-odds回归系数表明，所有组的反向眼跳错误比例均显著低于50%，从而表明反向眼跳错误对所有组均有显著影响(F(3,245)=10.914;p<.0005)。

表1 logistic 回归结果表

作者对数据进行了探索性分析，采用了绘图方式来检查数据分布的正态性。发现数据可能不符合正态分布，但是单因素方分析的结果中发现该数据仍旧可以符合参数检验的假设，为了更准确的反应数据结果，作者采用参数的单因素方差检验的同时，还采用了非参数的Kruskal Wallis H检验来进行单因素方差分析。

与预期一致，与CP（健康对照）组(N=91; mean proportion=10; SD=11; 95% CI=8-13; χ2(1)=18.459; p<.0005)相比，AD组(N=68; mean proportion=26; SD=29; 95% CI=19-33)产生了更多的错误。重要的是，与naMCI组 (N=46;mean proportion=12; SD=11; 95% CI=9-16; χ2(1)=11.774; p=.001)和CP组(χ2(1)=21.806;p<.0005)相比，aMCI组 (N=42; mean proportion=30; SD=30; 95% CI=21-39)产生了更高比例的反向眼跳错误。aMCI组与AD组(χ2(1)=.665; p=.415)、naMCI组与CP组(χ2(1)=.588; p=.446)的错误率无显著性差异。AD（阿兹海默）组和naMCI（非遗忘型轻度认知障碍）组(χ2(1)=8.792; p=.003)之间的差异显著。同样，作者对该数据也进行了与上述相同的协方差分析，将年龄纳入，结果显示组别主效应仍然显著(F(3,235)=8.173; p<.0005)。

此外，为了确认AST（反向眼跳任务）错误率是否与记忆衰退相关，作者在AST错误率和FCSRT自由回忆评分之间进行了一系列相关性分析。总的来说，AST错误率与FCSRT自由回忆之间存在负相关关系(r(180)=-.480;p<.0005)，这表明AST错误的增加与FCSRT任务的自由回忆较差相关。

在单独考虑病人组时也观察到了这种相关性:AD患者中AST错误率和FCSRT自由回忆之间存在显著的负相关(r(42)=-.430;p=.004)，aMCI组同样存在 (r(39)=-.439;p=.004)，而naMCI (r(44)=-.288;p=.052)则不存在显著的负相关。同时对照组被试的相关性不显著(r(49)=-.166;p=.243)。结果表明，AST抑制控制与患者组的记忆衰退有关。

图2 每个被试组中的注视点的热图

注：x轴表示从眼跳目标出现后的时间，y轴表示对齐的水平注视位置。颜色越温暖对应时空位置的注视点密度越高。请注意，长“彗尾”，反映了高错误率，在阿尔茨海默病(AD)和失忆症轻度认知障碍(aMCI)组中是明显的。对照组被试(CP)和naMCI组明显有更短的“彗尾”。

总体来说，该实验的结果总结如下：

(1)与CP组相比，aMCI患者和AD患者都表现出显著更长的反向眼跳潜伏期。

(2)纠正错误的时间：CP < naMCI患者 < aMCI < AD患者。在目标开始1500毫秒后，naMCI患者和CP被试几乎可以纠正所有错误，而AD和aMCI患者有更多未纠正的错误。

(3)与患者组(AD、aMCI、naMCI)相比，CP组患者正确的反向眼跳和纠正错误的比例更高。

总结：

作者的研究结果表明，眼部运动的抑制控制可能是AD发病最早的生物标志物之一。抑制性控制缺陷似乎与记忆衰退有关。该研究结果支持AST（反向眼跳任务）作为一种有用的辅助工具，用于MCI患者是否会发展为AD的早期检测。同时，作者指出在MCI中关于反向眼跳的研究相对较少，即目前来看，还没有纵向研究出现。因此，下一步的工作可以从纵向研究出发。