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BRAIN:失语症患者的语言表达能力和流利度的康复训练研究
发布者:admin 发布时间:2020/8/24

原发性进行性失语症(nfvPPA)的非流利/语法缺失性的亚表型表现为语法和运动语言的逐渐下降,这是由于大脑语言区域的选择性退化造成的。在当前,针对纠正其他原发性进行性失语症变体造成的语言缺陷的治疗方法已经在多方面取得了相当大的进展;然而,针对nfvPPA核心缺陷的干预措施还有待系统研究。此外,支持神经退行性口语病变行为恢复的神经机制也仍旧不清楚。

因此,来自德克萨斯州立大学的研究者,研究了10名失语症患者接受一系列视频康复程序的即时和长期益处。治疗方法包括与临床医生通过结构化治疗反复改变康复程序,以及使用语音夹带的视听模型强化家庭实践。作者评估了视频程序制作的准确性,以及受过训练和未经训练的视频程序的整体可懂度和语法性。这些措施和标准化测试分数是在治疗后和3个月、6个月和12个月随访时收集的。经过训练后,被试在经历过的主题上,所产生的正确、可理解的语言表述方面有了显著的提高,在产出训练过的主题时语法错误减少了,并且经过训练的主题和未经训练的主题在被试经历了康复程序的训练后,整体可理解性都有了提高。在后来的测试中,作者发现了在经过视频康复程序训练后的被试的治疗效果在一些基本的测试项目中保持了一年以上的长期益处。

为了识别对干预反应的神经预测因子,作者检查了从先前识别的语音生成网络中提取的感兴趣区域的治疗效果大小与灰质体积的关系。该神经网络内显著萎缩的区域包括双侧额下皮质、补充运动区和左纹状体。

左侧中/下颞区感兴趣的体积变化与治疗效果的大小显著相关。在nfvPPA患者中,这一区域在解剖学上相对完整,它与句法的产生和言语的视觉运动促进有关。这是第一个记录行为干预对nfvPPA的语言和运动缺陷的益处的跟踪研究。研究结果表明,行为干预可能导致神经退行性疾病患者的沟通功能得到持续和普遍的改善,口语-语言网络中保留区域的完整性可能是治疗反应的重要预测因素。 

研究背景:

原发性进行性失语症(PPA)是一种使人逐渐丧失产生完全语言能力的疾病,通常是由于神经退行性疾病导致的语音表现和语义理解的恶化。沟通困难是最早和最明显的症状,反映了对语言和/或语言重要的大脑区域的选择性退化。在近年来的研究中,PPA越来越被认为是一种基于全脑网络的退化,其中脑萎缩的关键部位位于语言网络的关键节点。

研究表明,PPA的三种临床变异:非流利/语法缺失性、语义缺失性和少词性PPA每一种亚型都有其独特的临床特征模式,潜在的神经变化特征,以及相关的疾病病因学特征。由于PPA疾病中神经退行性变的相对局灶性,患病个体在几年的时间里经历了一个很大程度上较为孤立的交流功能的下降。然而,疾病进展导致最终出现更多的全脑网络受损性的痴呆和/或退行性运动综合症(即形成了语言功能受损以外的其他疾病)。

就目前为止,面对大量神经退行性疾病都还没有开发出有效的药物或者治疗方案。行为干预作为临床治疗中的一个重要部分,在近年来表现出对神经退行性疾病的益处。因此,有必要进行相关的研究,以证明语言治疗对PPA和其他渐进性精神障碍患者的益处,以及行为干预对持续神经变性的长期效果。现有的关于PPA语音和语言干预的研究表明,有针对性的治疗方法可能有很大的好处。然而,这方面的大部分工作都是探索PPA病人的词汇检索的加工方法,大量的研究使用PPA的语义缺失性变体进行研究,越来越多的研究使用少词性变体进行研究。相比之下,行为治疗研究在非流利/语法缺失性 PPA (nfvPPA)患者中是相当有限的。

nfvPPA的诊断标准包括语法障碍和/或言语失用的核心特征,该综合征与左后额岛叶、运动前和纹状体区域以及辅助运动区域的损害有关。虽然孤立的句法或言语运动缺陷足以确诊,但许多具有这种变异的个体由于语言和运动缺陷而导致流利性的逐渐恶化。考虑到这些缺陷可以单独发生,一些临床医生和研究小组已经采用了替代性的诊断标签。那些孤立的、渐进的言语失用症被认为是主流渐进性言语失用症,而那些孤立的或主要为语法缺陷的被归类为PPA-agrammaticnfvPPA)患者。因此,考虑nfvPPA的言语受损特征,对其他两类PPA的行为康复研究很难直接应用在nfvPPA患者中。

而仅有的几篇关于nfvPPA的研究,虽然证实了针对nfvPPA的行为治疗可改善语法和言语失用症;然而,没有一个涉及语法和运动缺陷,这是该变体的核心特征,而且这些研究都只涉及一个或两个被试。

Script training(本文翻译为程序性训练,script在中文中常见翻译为脚本,但这里的意思是取固定的、循环往复的并且按照一定流程的训练,因此翻译为程序性训练更容易理解)即程序性训练是一种以独白或对话的形式反复练习短语或句子材料的技巧,已被证明可以提高失语症患者以及由中风引起的语言失用症的语言表达能力和流利度,,因此是nfvPPA行为康复训练的一种可行的候选方法。作者认为,程序性训练可能是一种理想的干预手段,因为它有潜力解决nfvPPA的核心运动障碍(失用症)和语言障碍(失语症)

在以往的研究中,在有语言失用症的个体中,程序性训练已被证明可以提高语言的流利性,总体上减少了语音错误。并且,有证据表现,程序性训练对语法康复也有益的,除了针对性的语法训练,程序性训练同样可以提供有效的语法知识,这一发现与这样一种观点相一致,即语法的改善可能来自于接触和重复语法正确的句子或短语,而不是语法规则的明确训练。

因此,在目前的研究中,作者试图通过使用一整套视听模型的程序型训练对nfvPPA患者的核心语言和语言功能实施有针对性的行为治疗。作者实施了第一阶段的研究,目的是通过对nfvPPA使用视听整合的程序性训练来探索这种方法对nfvPPA行为治疗的效用。此外,还包括一项影像学研究,以检查与神经退行性疾病患者对此类干预反应相关的脑萎缩模式。

作者假设这种治疗可以提高nfvPPA患者对训练内容的口语表达能力和流利度。此外,作者预测,在这些被试语音能力和语言产出不断恶化的背景下,程序性训练将提供保护性的益处,在治疗后1年,经过训练的被试会比未经过训练的被试的语言能力下降更少。并且,与治疗增益相关的大脑灰质体积变化的脑区位于口语-语言网络中。 

 

研究方法:

被试:

共十人,7名来自德克萨斯州,3名来自加利福尼亚州,即研究是在两个不同的中心同时展开的。诊断PPA是基于当前的临床标准,经过全面的神经学,神经心理学和口语语言能力评估(具体见表1)。除此以外,在两个不同的采集地,作者分别采集了30例年龄、教育背景和性别匹配的健康对照组的T1图像,作为和这些病人的灰质体积分析的对照组。

基于体素的全脑形态测量分析显示nfvPPA病人在左额下回(pars opercularis岛盖部和triangularis 三角部)、额中回、中央前回、岛叶、尾状核、壳核、和辅助运动区(1)相对于健康对照组(n = 60)有显著脑萎缩。作者的T1采集是在不同研究中心采集的,因此将采集仪器作为协变量进行了处理,除此以外,两组被试的性别、年龄和全脑灰质体积也作为协变量。全脑分析的阈值为FWE团块层面的校正。

除此以外,作者使用了ROI的分析提取了11个脑区的灰质体积并将其转换为z值,这些ROI包括“左侧纹状体,左侧楔叶,左侧额下回,左侧顶叶,左侧中/下颞回,右侧尾状核,右侧额下回,右侧颞下回,右侧中央后回,右侧楔前叶和辅助运动区。共有11个,作者使用这些区域提出的值与被试的治疗效应进行相关分析,进行Bonfferoni校正,调整后p0.00450.05/11.

1 nfvPPA被试治疗前的人口统计信息和认知、语言测试分数

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1 VBM分析结果(9nfvPPA患者和60名健康对照组)

 

实验设计:

所有被试都接受了由视频实现的失语症程序性训练,包括两个部分,第一个是训练部分,每周两次(45分钟到1小时),与临床医生(H.H.S.G.)一起,针对程序性训练的发音和语法方面,以及对程序性训练材料的记忆和会话使用。第二个是研究者根据被试的个人病症制定的具有个性化的家庭练习程序。

作者所使用的视听整合的程序性训练被简称为VISTAVISTA训练是有清晰的层次结构的,用于在临床医生通过会话方式进行治疗,包括结构化的任务(如大声朗读照本宣科的句子和定位精度和清晰度的生产),能够实现多种功能任务(如生产照本宣科的句子从内存和小说对话伙伴),这些功能是为了促进记忆和广义会话使用。在治疗期间,通过训练和视觉定位线索,并且结合针对性的发音练习来纠正语音错误。作者给出了一个具体的例子来说明VISTA任务,具体见Box1

Box1 VISTA任务说明

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VISTA具体执行过程(结合Box1):

被试首先选择6个功能性的、个性化主题的练习程序,并通过与临床医生的协作过程生成练习的内容(47个句子)。然后,其中四个练习程序被随机选出来对被试进行训练,剩下的两个则为不进行训练的内容。这些训练程序里的内容(包括音节梳理、句子难度、词汇多少、词汇难度等等)都是经过严格平衡的,这样可以保证无论被试随机选取的是哪四个,其训练的益处都是类似的。

视频刺激是被试用来进行家庭练习的,只显示一个健康的录制者(仅用嘴)录制的练习程序的内容(即上文提到的第二部分,录制的例子见Box1中下面的简单和较难的句子内容)。发音口型会被夸大,为被试提供突出的视觉线索。

每个被试的视频都是量身定做的,结合每个被试的语法错误和他们的发音能力。为了提供一个具有挑战性但可行的目标语速,视频刺激被裁剪到每个被试个体的最大可达语速(每个人都是进行了特异控制的),具体的语速由图片描述和口语文章阅读任务所决定。每个被试都接受了至少两次和最多三次的临床医生培训(直到90%的程序语言都能正确、清晰地表达出来)

在家庭练习中,被试被要求与录像中的扬声器(使用iPad和耳机)实时保持一致,每天至少用当前的程序练习30分钟。此外,被试还练习了如何清晰地说出一份由24个程序的单词组成的清单,这些单词在之前与临床医生交流时很难清晰地说出。10名被试中有5人接受了远程治疗,因为他们住在远离研究地点的地方,使得每次治疗都无法在实地进行。

在初期治疗结束后,被试被鼓励进行持续的实践,并要求被试通过一份书面日志来跟踪他们的实践,这是在后续评估中收集的。分别于治疗后3个月、6个月和1年进行随访检测。 

随访测试中的测量对象和分析

方法在其后的随访测量中,作者主要测量的对象是针对于练习程序的问题,由主治医生向被试提出,然后被试进行回答,用正确率来衡量每个答案的准确性,从0%100%衡量治疗效果的是前人研究所指出的d分数,计算方法(平均的治疗后评分减去平均的治疗前评分)除以治疗前的标准偏差,即[mean(治疗后各指标分数)-mean(治疗前各指标分数)]/SD(各指标治疗前)。

该分数被用来计算经过训练和未经训练的程序中被试的各项表现,作为个体对治疗的反应和与成像变量的相关性的一个标量。

第二个测量对象是每100个单词产生的语法错误和整体可懂度(由主试评估)。

作者主要使用计算出的d分数进行组内和组间的比较。其中,组内比较由于数据不符合正态性假设,因此使用了R语言中的exactRankTests package包进行了非参数的配对置换检验。除了对各项被试产出指标的比较外,还在训练前和训练后的各个时间点(3612个月后)对一些客观量表进行了测试,并对其得分进行相同的分析。这些量表包括:the Western Aphasia Battery Aphasia Quotient the Northwestern Anagram Test。除此以外,作者还对被试对经过训练(4个)和未经过训练的程序(2个)的产出结果进行了比较。每个比较都会进行四次,因此作者使用了Bonferroni校正,对于不同产出结果的比较的alpha值调整为0.01250.05/4)。

除此以外,在治疗后,作者还对这些被试以及他们的家属分别进行了相同问题的调查问卷。问卷内容如下(分数从-33,即七度量表)

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      研究结果

结果1:治疗后和治疗前的治疗效应的比较

结果显示,这些被试对治疗的反应是稳健的[平均d统计量= 11.0,标准偏差(SD) = 6.1,表2],但NFV8号被试的d分数较小,仅为0.6,说明程序性训练对他的治疗效果欠佳。配对的置换检验发现,在治疗后,经过训练的(t = 8.76, P = 0.001)程序的主要结果测量(百分之百正确,可理解的程序句子的产出)有显著改善(图2A)。未经训练的程序的主要测量结果则无明显变化。

在次要结果测量方面,在治疗后,经过训练的(t = 2.02, P = 0.006)和未经训练的(t = 1.03, P = 0.012)程序句子的整体可理解度都显著提高(图2B)。而在句法错误率上,仅有在训练过的程序句子中表现出治疗后的句法错误的显著的减少。除此以外,从治疗前到治疗后(2D)the NorthwesternAnagram Test(t = 2.60, P = 0.023)the Western Aphasia Battery AQ (t = 1.54, P = 0.043)得分有小的改善;但这些结果无法通过多重比较矫正。以上结果说明,行为治疗对被试的语言产出在各方面有所增益,但是在未经训练的语言样本中增益并不明显。值得注意的是,被试的理解度上升可能是独立于对训练样本的记忆的

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治疗前后治疗后及后续随访中被试对各项指标的平均测量结果

 

结果二:被试的治疗结果的后续稳定性(对后续随访的测量结果的检验)

在治疗后3个月(t = 7.20, P =0.002)6个月(t = 4.56, P = 0.002)1(t = 2.54, P = 0.012)后,主要结果测量在经过训练的程序上的表现仍旧显示出显著的改善。

3个月和6个月时,被试对经过训练的程序和未训练的程序的可懂度百分比仍旧显著高于治疗前(3:训练程序t = 2.09, P = 0.006;未培训程序t = 2.12, P = 0.002)(6:培训程序t = 1.92, P =0.002;未经训练的程序t = 1.88, P =0.012),但在治疗后1年无显著差异。而对其他的测量项目的比较均未通过多重比较校正。这说明,行为治疗对于被试持续稳定地对经过训练的程序中的句子进行产出和理解是有持续增益的,但是对于未训练过的句子以及句法能力的改善可能是有一定时间限制的。需要长期的训练才能使得被试在行为治疗中获得的增益持续作用于其行为表现。

结果三:对治疗后的问卷调查的结果的分析

nfvPPA患者的平均评分为1.21,介于更好和更好之间。其家属(配偶/照顾者)给出的评分为0.95,与整体较好相对应。患者对下列项目的评分平均为较好或较高:

在练习过的程序中使用语法句子的能力;

练习程序中的句子的发音能力;

在出现语音错误时进行纠正的能力。

平均而言,患者对其他所有项目的评分在好与未改变之间。

这些对被试和家属的主观感受调查表明,行为训练对于被试的语音能力的提升是被较为满意的,同时家属对行为训练改变的评分基本低于患者本身。可能说明家属的期望值更高。

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病人(黑色柱)和病人家属(灰色柱)对治疗后问卷的打分(均值/标准差)

 

结果四:治疗效应和被试的灰质体积改变的相关分析

4描述了作者在之前的健康对照研究中确定的基于额下回种子点的静息状态功能网络(图中用红色、蓝色和绿色标出的区域都属于该网络)。在该网络中,nfvPPA被试中显著萎缩的区域包括:双侧辅助运动区、左侧额下回、左侧中央前回和中央后回、左侧壳核、右侧额下回和中央前回。

对处于这个网络的11个种子点的分析发现,仅在左侧颞中下回的感兴趣区域显示出平均灰质体积和治疗效应显著的偏相关(控制失语症的严重程度)(r = 0.875, P = 0.002)

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额下回静息网络和治疗效应与颞中下回灰质体积显著偏相关

 结论:

从行为分析的结果看,作者发现口语语言干预对一组nfvPPA患者的言语表现的提示具有直接和长期的益处。作者的研究是第一个对nfvPPA患者使用程序性治疗方法进行行为治疗的纵向研究,该研究涉及了核心的句法和运动缺陷问题,正是这些缺陷损害了这个病人群体的交流。并且,在本研究中发现与治疗效应显著相关的左侧后颞中回在视-运动言语网络中扮演者重要角色,在背侧听-运动通路受损的情况下,-运动言语网络有助于流畅的言语产生。

具体来说,这一替代途径被认为是对听觉目标和视觉目标的补充,以加强语音运动控制。VISTA治疗结果与后中/下颞叶体积之间的显著相关性可能反映了代偿性依赖于另一种视觉介导的通路,以促进和保护患者的运动言语功能。

原文:Retraining speechproduction and fluency in non-fluent/agrammatic primary progressive aphasia

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