抑郁症是一种严重的神经系统疾病，表现为强烈的兴趣丧失，可能导致自杀。据世界卫生组织统计，全世界有3亿多人患有这种疾病，它是导致残疾的主要原因。EEG研究方法的进步使其成为包括抑郁症在内的神经系统疾病无创研究的有力工具。科学界已经利用EEG来更好地理解神经障碍背后的机制，寻找生物标志物，即可以精确测量的特征，以便识别或诊断一个神经障碍。本研究对2014年至2018年底应用无创EEG检测抑郁症生物标志物的研究进行了系统映射。我们的研究分析了250多篇文章，讨论了研究的发现和潜在的共42个生物标志物，发现抑郁者大脑似乎具有更随机的网络结构，也发现了潜在的诊断特征，如gamma频段和信号复杂性等，另外一些特征可以检测特定的抑郁相关症状如自杀意念。本文发表在Neuroscience andBiobehavioral Reviews杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。

 

研究背景

在全世界范围内，抑郁症是引起压抑的首要原因，其特征是缺乏动力，难以体验快乐，这影响了日常生活，并且极端情况下会导致自杀。随着无创EEG的进一步发展，科学家已将其作为研究大脑的工具。神经系统疾病由于缺乏已知的生物标志物和患者回答心理评估问卷的主观性，很难被准确诊断。生物标志物的定义为：一种能够被客观地测量和评估的特征，以反映正常生物过程、致病过程或对治疗性干预的药理反应。有鉴于此，研究人员试图使用无创EEG来探索生物标志物，用于诊断或是治疗预测。

寻找抑郁症的无创性脑电生物标志物很重要，它可能有助于以更客观的方式诊断该疾病，因为它往往是通过采用依赖于专业人员和患者主观性的问卷来诊断的。但这也很困难，因为抑郁症表现为不同的症状，发病率高，尤其是伴随着焦虑症，从而导致各文献中发现的生物标志物不一致。

鉴于抑郁症的复杂性，了解其生物标志物的最新发现非常重要。本文旨在为最近几年关于抑郁症生物标志物的研究提供更为广泛的视角，指出一些差距和困难，同时简要概述每一篇作品，使读者能够发现差距、得到共识、获取重要参考文献和其他有助于未来研究的信息。我们以此为目标做了系统映射，回顾了2014至2018年有关无创性脑电抑郁症生物标志物的文献。

 

综述方法

系统映射(SystematicMapping，SM)是一种通过设定检索范围来提高文献检索效率的规范方法。我们聚焦于对近期利用无创EEG检测与诊断抑郁症生物标志物的工作做更深入的了解，由此产生以下研究问题：

• Q1: 无创EEG是诊断抑郁症的可靠工具吗？

• Q2: 若仅使用无创EEG，什么是最好的诊断和理解抑郁症的生物标志物？

为了查找文献，我们在两个大数据库中搜索：PubMed，它包括数以百万计的生物医学文献引证和IEEE，其中IEEE论文包含了计算机科学的文献，为抑郁症生物标志物的提供了更多的算法研究途径。

资料提取

本综述的开展阶段遵循Kitchenham的协议，借助Parsifal工具，逐篇阅读。选取258篇文献，其中Pub Med为220篇，IEEE为35篇，人工添加3篇，阅读的文献只有42篇符合所有标准且被接受，Pub Med为30篇，IEEE为9篇，人工添加3篇。

 表7：纳入研究的文章，按年份和字母顺序排列，Ref列中包含了它的参考指标，带*的指人工添加到我们综述中的。表中还给出了用SCImago得到的期刊在发表当年的影响因子。

结果与讨论

   本部分按照生物标志物类型划分组织结构(见图1生物标志物分布)，简要说明每个生物标志物以及阅读的文章所取得的结论，并附总表(见表1 - 6 )。最后，将讨论研究问题和一些研究困难。

图1：生物标志物的方法分布，有些文章提出了多个生物标志物。

 

   频域分析     

    不同的频段与不同大脑机制有关，与抑郁有关的频段如下：

    • alpha频段：反映大脑的静息态和放松，大脑活动的不对称性与趋避模态有关；

    • Beta波：与预期、焦虑和内向有关；

    • Theta波：与情绪加工有关；

    • Gamma波：与注意和感觉系统有关，可能与情绪波动有关；

    • Delta波：与深度睡眠有关。

探索生物标志物的一种方式是应用分类算法，它使用一组特征来预测诊断；如果给定的特征具有较高的预测精度，它可能是一个重要的生物标志物。有的分类算法可能给出特征的信息，如利用alpha频段能量增大预测抑郁症，也有的只能说明哪些特征是重要的，如基于alpha频段的特征能够提供较高的分类精度。采用此算法，2013年的一项拥有90名被试的早期研究表明，alpha和theta频段是抑郁和健康对照之间良好的区分因子，与以往研究认为这些频段与情绪加工有关相一致。后来，Mohammadi等采用自动化的方式从96名被试中选择脑电通道和频段功率特征，证实了delta频段和高alpha频段的高精准度，这与Alhaj等早期的分组研究结果一致。这些发现可能与alpha频段偏侧化有关(3.2节所讨论)，特别是胡志强等(2013)发现左半球电极给出的信息更适合预测，而从Mohammadi等的研究中可推断得到的较少，因为作者没有提供任何关于位置（电极）或频段功率值的信息。

    关于alpha频段，最近的一项工作(Lee等，2018)报告了抑郁症患者相对于健康(情绪稳定)被试大脑左侧的较高的alpha能量，这也是Hosseinifard等的研究兴趣所在，也报告了抑郁症患者大脑中左侧beta波功率值有所降低。最后，Dolsen等( 2017 )报告，与低自杀意念的抑郁症患者相比，有自杀意念的抑郁症患者在整夜睡眠中alpha频段活动有所增加。

   另一方面，近期两篇独立的的会议论文分别对178名和170名被试进行了额叶仅3个电极的研究，在alpha频段发现了不同的结果，其均优于由其他频段得到的特征。这些差异可能通过电极设置来解释，因为上述所有其他研究都在整个头皮使用电极，例如Hosseinifard等发现额部电极的预测能力较低。

    Liu等利用一个工作记忆任务，让被试记住前向或后向呈现的面孔，在后向试验中，发现抑郁者与对照相比，面对负目标时，在中央顶叶和侧电极有更大的慢波(theta和delta)幅值。Fitzgerald等2018年对gamma频段的综述报告了许多单相抑郁者与健康对照相比，gamma波功率增加的研究，认为gamma波可能与情绪波动有关，适当的gamma波功率可以保证情绪平稳，甚至将它与治疗预测相联系。这篇综述还讨论了gamma频段的发现不一致和实验所用标准不一致的问题。

    最后，值得注意的是Grin- Yatsenko等在2010年的研究，共有637名被试，其中111名抑郁和526名健康被试，是本文中被试数量最多的研究。作者发现抑郁症患者大脑枕区和顶区的theta、alpha和beta频段活跃度增强。他们还将研究结果与先前的工作进行了比较，对2010年之前的工作做了一个好的综述。

    需要注意的是，这里报告的每个研究都有自己的侧重点，有些只是想实现自动化诊断，比如Mohammadi等和Hosseinifard等的研究，有些专注于用少量且舒适的设备进行诊断，如Cai等和Shen等的研究，还有些主要研究大脑的整体差异，如Lee等和Dolsen等的研究，这就产生了在实验上的差异，并可能影响生物标志物的发现。

    频段功率已被广泛研究，并且易于应用于分类抑郁和健康被试。对此，有证据表明，如Fitzgerald对高影响研究的综述，单相抑郁症被试的gamma波活跃度增强。至于alpha频段，尽管有研究报告了alpha频段对抑郁症或其症状有很好的鉴别作用，但结果却不尽相同，还有一些研究对其表示不认同。这些差异可能与被研究的脑区的差异有关，例如Hosseinifard等和Lee等报告了左半侧alpha频段功率的增大，而报告了alpha频段不是那么好的分类因子的文献仅用了前额的三个电极。对于delta波和theta波，虽然需要更多的研究来更好地认识这些波对抑郁症的影响，但都是值得关注的。

    简而言之，我们发现，由于gamma频段与情绪调节相关，睡眠中alpha频段的增加似乎与自杀意念相关，alpha频段似乎可以通过其他特征如alpha频段偏侧化(与趋避模态相关)或EEG警戒(唤醒至深度睡眠过渡)等更好地理解，并且它可能是特定症状的预测因子。就theta波而言，其在诊断工具上似乎是很好的特征，但有关其机制的信息还很少。而对于beta波，似乎它更多地与抑郁患者常见的焦虑和反刍思维有关，但对于具体的诊断可能并不那么重要。

表1：频段功率方面的发现汇总

 

   alpha频段偏侧化和大脑单侧性

   另一个常用的研究生物标志物是alpha频段偏侧化，它度量了大脑半球之间特别是额电极之间的相对alpha频段活跃度。这可能与趋避模态有关，即认为左侧额脑活动与接近行为有关，右侧额脑活动与远离行为有关。该模型有助于解释上文关于抑郁者左侧大脑半球alpha频段的部分结果，由于alpha频段与大脑缺乏活动有关，左侧alpha频段增强表明活跃度降低，因此可能表明缺乏接近行为。

    相关研究以各种可能混淆读者的方式报告了alpha频段偏侧化，为了清晰和简单起见，我们将以左侧alpha频段活跃度的增强(意味着左侧大脑活跃度降低)指称为偏侧化，因此高偏侧化指的是左半球alpha频段活跃度的增强，与缺乏接近行为有关。

   前期的一些研究已经表明，对于抑郁症被试而言，alpha频段活动可能更多发生在大脑左侧，如Lee等的研究，虽然这些研究没有直接与大脑右侧的活动进行比较，但近期也有一些研究专注于alpha频段偏侧化。例如van der Vinne等对仅有alpha频段偏侧化的研究进行了综述，认为alpha频段偏侧化可能不是合适的抑郁症诊断的生物标志物，而更适合作为预后生物标志物，因为它与治疗反应有关。额部alpha频段偏侧化在诊断上缺乏可信度，很多研究都没有发现抑郁症患者相对于健康对照组的这种偏侧化，同时也说明需要很多被试来发现alpha频段偏侧化的统计效应。

    Bruder等提出的综述有许多关于alpha频段偏侧化和大脑单侧性的信息，也有一些关于抑郁症与其他疾病(如焦虑症)共病的信息。作者认为，考虑到性别、年龄、共病障碍等其他特征，分析alpha频段偏侧化(不仅仅是额叶)很重要。Nusslock等的文献综述比较了单相抑郁症和双相抑郁症与alpha频段偏侧化的关系，得出结论：单相抑郁症的风险与左侧alpha频段激活的增强有关，而左侧alpha频段激活与动机降低有关，虽然在双相抑郁症中发现了相反的情况，即有较低频alpha频段激活增强的现象，这种alpha频段活跃度的不均衡对抑郁症有影响。Nusslock等的另一项工作发现，焦虑恐惧掩盖了抑郁与前额alpha频段偏侧化的关系。

    一篇由Jesulola等在2017年发表的论文认为，额alpha频段偏侧化仅与女性抑郁有关，对男性没有意义。后来，Smith等发现，在alpha频段偏侧化方面，性别之间没有差异，并且发现终生重度抑郁症(MajorDepressive Disorder，MDD)的被试左侧alpha频段活跃度增强，其主要集中在额叶和中央顶叶。与Smith等一致，Koo等发现MDD受试者的左半球alpha频段活跃度高于健康对照组。Acharya等的研究认为，使用深度学习分类时，右半球脑电信号比左半球脑电信号更适合抑郁症诊断。Cai等利用偏侧化做不到对抑郁与健康进行分类。最后，Nelson等的工作将alpha频段偏侧化与烦躁和倦怠症状相联系，认为抑郁症与动机干扰而非情感干扰有关。

   有充分的证据表明alpha频段偏侧化可以预测特定的症状和治疗结果，尽管出于诊断目的可能并不合适，因为文献中存在许多相互矛盾的发现，这可能被解释为alpha频段偏侧化受到了未知的性别影响，有些作者发现了性别的影响，而有些作者没有。此外，焦虑症可能改变alpha频段偏侧化，使抑郁症难以诊断。

    alpha频段偏侧化似乎是特异性症状的有效生物标志物，如烦躁和懒惰，以及与双相抑郁症不同的单相抑郁症，但对其他症状特别是焦虑症的敏感性较低，未来的研究应探索它对其他外部因素的敏感性，用于诊断预测。

表2：alpha频段偏侧化方面的发现汇总

 

   基于信号的特征

   一些量化脑电信号特点的特征可以作为生物标志物被研究，为了清楚起见，下面提供一个简短的描述，请参阅被引论文以获取更多信息：

• alpha频段功率改变(Alpha Power Variation，APV): 由Bachmann等提出，量化Alpha频段的功率和频率变化；

• C0复杂度(C0-Complexity，C0-C): 由Fang等提出，量化信号的随机性；

• 关联维数(CorrelationDimension，CD): 指信号的自由度，值越低则信号自由度越低；

• 去趋势化(DetrendedFluctuation Analysis，DFA): 由Peng等引入，指信号的长程相关性；

• Higuchi's关联维数(Higuchi's Fractal Dimension，HFD): 由Higuchi引入，指信号的分形维数;

• Lempel–Ziv复杂度(Lempel–Ziv Complexity，LZC): 由 Lempel和Ziv引入，它量化了信号的复杂度;

• 最大李雅普诺夫指数(MaximumLyapunov Exponent，MLE): 量化信号的随机性;

• 相对gamma功率(Relative Gamma Power，RGP): 也由 Bachmann等引入，量化了gamma相对于所有频段的功率值;

• 频谱不对称指数(SpectralAsymmetry Index，SASI): 由Hinrikus等引入，计算较高和较低频率alpha频段之间的相对偏侧化程度。

    由Hosseinifard等发表并使用了一些非线性的特征，如用DFA（去趋势化）训练分类器，区分健康和抑郁被试；CD（关联维数）是最有利于区分这些类别的特征，使用所有基于频段功率和基于信号的特征均达到了90%的精准度，表明使用这两类特征有助于抑郁症生物标志物的研究。Mumtaz等使用DFA得到了与Hosseinifard等相似的结果。

    Bachmann等发现了抑郁和健康被试相比在Pz通道显著较低的DFA和增长的SASI（频谱不对称指数）。而同作者第二年的后续研究没有发现SASI或LZC的差异，这可能是由于参考电极的变化，除此之外，作者发现了显著较高的DFA（去趋势化）、HFD（Higuchi's关联维数）、RGP（相对gamma功率）和APV（alpha频段功率改变）。Hou等将抑郁和非抑郁脑与单侧基底节区梗死者和健康对照者进行比较，发现只有右侧病变患者可以用长程时域相关性与健康对照区分开，长程时域相关性由脑电信号的DFA量化。Kalev等采用多尺度方法时发现抑郁者的LZC（Lempel–Ziv复杂度）整体较低，但在40Hz附近相反。特别是在电极F3上较低的LZC达到18.2Hz，较高LZC达到22Hz以上，频率间没有差异。Cai等在使用3个额电极的信号时发现CD、C0-C（C0复杂度）和RGP并不是很好的特征，其只能提供略高于偶然性（60%附近）的抑郁症诊断的准确度。

    相关的研究将DFA（去趋势化）作为判别特征，特别是在Bachmann等的研究中，不仅发现抑郁症患者的DFA显著下降，而且只使用一个电极(Pz)使其成为抑郁症生物标志物的良好选项，但作者也发现了相互矛盾的结果。至于SASI，即使Bachmann等在2017年的研究中发现了很有希望的结果，但作者在随后一年的研究中又发现SASI并无差异，因此将SASI和DFA作为抑郁症的生物标志物有待进一步研究。

    考虑到信号的复杂性，抑郁者大脑的HFD（Higuchi's关联维数）看起来更高，表明信号复杂与DFA降低的发现一致，CD（关联维数）也表现出很好的判别性，但没有关于该值的信息，我们假设CD较高，表明混沌信号与DFA和HFD的发现一致。至于LZC（Lempel–Ziv复杂度），似乎该方法可能会对结果产生偏差，因为Bachmann等没有发现差异，Kalev等采用多尺度方法发现了基于频率的不同结果。只有两个研究包含了MLE和C0-C特征，为了更好地理解这些特征作为生物标志物对抑郁症的影响，需要做进一步的研究。

    最后，抑郁组RGP和APV升高，但RGP是一个解释力度相对较弱的指标。这可能是由两个研究之间电极定位的不同导致的。这两个特征应该在抑郁症生物标志物的场景下被更多地研究，因此我们建议将HFD（Higuchi's关联维数）作为其他信号复杂度指标用于抑郁症诊断，特别是结合线性特征。至于SASI、RGP、DFA和APV，我们建议做进一步的研究。

表3：基于信号的特征方面的发现汇总

   基于网络的特征

   脑电电极获取到神经元群体的活动，可以利用这一信息分析不同脑区之间脑活动的相互作用，研究其网络结构。许多研究者研究脑网络的特征，并将其与抑郁症联系起来。像前文一样，我们对这里讨论的特征进行简要描述：

• alpha频段传播(Alpha Wave Spread，AWS): 指大脑的多个区域未激活；

• 集聚系数(ClusterCoefficient，CC): 当一个邻居节点与另一个邻居节点相连接时，就形成了一个团簇, 集聚系数量化了这些连接的密度，随机网络倾向有较低的CC，而复杂网络有较高的CC；

• 相干性(Coherence，Coh): 相干性量化了信号之间的线性相关性，表示一个频段的同步振荡；

• 功能连接(FunctionalConnectivity，FC): 表示大脑各区域之间联系的通用术语，可以用许多方法来测量，例如使用相干性来表示大脑各区域之间的同步活动；

• 路径长度(Path-Length，PL): 两个不同节点之间的节点数, 随机或复杂网络倾向于有比规则网络更少的路径；

• 相位同步(PhaseSynchronization，PS): 与相干性类似，指同一频率上振荡的同步性；

• 小世界属性(Small-Worldness，SW): 人脑自然地呈现出小世界结构，即由几个中心相互连接的高度互联的小区域。

    Li等分析了许多与相干性有关的频段，发现在情绪面孔呈现任务中，只有gamma波相干性能够区分抑郁和健康被试，轻度抑郁只在右半球表现出较低的gamma相干性，而在大脑左侧没有显著差异。同样使用相干性，Fingelkurts和Fingelkurts在2017年发表了一篇将三个大脑操作模块与自我意识联系起来的论文，这三个模块的超同步性都与抑郁症有关，导致过度的自我聚焦、反刍和身体紧张。

   采用路径长度指标，Shim等发现alpha频段和theta频段的PL（路径长度）较长，CC（集聚系数）也有所下降。Guo等发现抑郁者大脑FC较弱，PL较长，且主要在左半球。另一方面，Liu等发现抑郁状态下PL较短，CC也会下降。

    Orgo等发现在抑郁状态下小世界属性下降，表明大脑中存在更多的随机网络，同时也发现FC（功能连接）增强，意味着许多神经元(或区域)同步激活。Lee等发现alpha频段更多地通过抑郁的大脑传播。

    在另一篇论文中，Li等认为对于一个n-back (记忆)任务而言，存在包含更多短程额叶连接和半球间颞顶连接的异常增强的beta相位同步，从而推断在抑郁状态下补偿最终记忆损伤的可能是大脑中产生的其他通路。

    关于脑网络结构，有研究表明它与特定脑区呈现关系，如Fingelkurts和Fingelkurts的研究，也有一些更广泛视角的大脑研究，如Shim等和Liu等的研究。目前的论文似乎认同关于抑郁者脑网络的随机性，但是对于功能连接来说，一些研究发现健康被试的连接更强，而另一些研究发现抑郁症被试的连接更强。这可能是由于施加给被试的任务的影响，因为在Guo等的研究中，被试做了一个面孔-词Stroop范式，而在Orgo等的研究中，EEG是从静息态采集得到的。

    许多作者利用脑网络研究抑郁，这种方法有助于更好地理解脑功能，然而有许多相互矛盾的发现，因此仍有必要进一步研究，特别是在合适的样本量下，评估施加给被试的任务对脑网络功能的影响的研究。

表4：基于网络的特征方面的发现汇总

 

诱发电位

当个体受到不同噪声等刺激时，其EEG会以某种特定的方式偏转，这些偏转通常按照方向和潜伏期命名；诱发电位研究采用情绪面孔呈现或工作记忆等多种不同任务，可以反映抑郁与健康被试大脑功能的差异。本节被讨论的诱发电位总结如下：

• 晚正电位(LatePositive Potential，LPP):是一个晚期的(300ms-600ms)正偏转，通常先于情绪加工，并且与文字诱发刺激的编码加工有关；

•N1: 一个发生在视觉或听觉刺激呈现150ms之后的负偏转,与刺激加工有关并且显著地受情绪影响；

•N200: 一个刺激后大约200ms的负偏转并且与冲突监控有关；

• P100or P1: 一个发生于刺激呈现后100ms 左右的正偏转，可能与妄想症的严重程度有关，并且也显著地受情绪影响；

• P200or P2: 一个发生于刺激后200ms左右的正偏转，并且与选择性注意有关；

• P300or P3: 一个发生于某种奇异刺激呈现后300ms左右的正偏转，例如一种特殊的哔哔声；

Mumtaz等使用视觉oddball范式，即图片随机呈现，被试需要注意特定的图片，发现抑郁症被试的P300潜伏期增长、波幅降低。在另一项后验研究中，Liu等使用工作记忆任务，即被试需要记住前向或后向呈现的面孔，也发现抑郁者的P300潜伏期增长，但与Mumtaz等相反的是，P300振幅增大了。仍是使用与记忆相关的任务，即被试需要主动记忆或忘记一些图像，Xie等没有发现抑郁倾向者和健康对照者的P300和N200波幅的差异。

Palmwood等在2017年进行了一项研究，该研究提示被试是否停止给定的动作，产生停止成功(Successful Stops，SSt)和停止失败(Unsuccessful Stops，USSt)两类脑电记录，发现只有健康对照在SSt与USSt任务比较时P300波幅差异较大，而有更多的抑郁和反思性沉思症状的被试差异较小，其作者没有发现N200波幅的差异。Landes等在2018年进行了货币奖惩实验，发现个体在奖惩前存在预期延迟，在预期过程中，抑郁者的呈现出P300潜伏期的延长，且在奖惩反馈后呈现出较短的P300潜伏期，而在对照组中没有发现。

Burkhouse等使用了LPP（晚正电位）发现抑郁青少年的LPP较健康对照组显著增大，次年由Xie主导的研究也发现抑郁者LPP的增大与负性词相关，而同年Grunnewald等的研究发现抑郁儿童和青少年的LPP会减小。

关于N1，Ruohonen和Astikainen的研究发现首发抑郁者与复发抑郁者或健康对照者在N1上存在差异，首发抑郁者在N1上呈现高波幅。Bedwell等在最近的一项使用了P1的研究中发现，P1振幅降低与妄想严重程度增加有关。Xie等使用了P200，发现有抑郁倾向的被试面对负性词时，额区的P200振幅更大。

诱发电位似乎是抑郁症生物标志物的一个很有前途的研究方向，因为它们与大脑中的事件处理有关。这些研究取得更深刻认同的一个障碍是，以上发现可能会有不同的基于任务的解释。进一步研究诱发电位可能是获得可靠生物标志物的必要条件。

表5：诱发电位方面的发现汇总

 

其他生物标志物

   当大脑准备睡觉时，有一种活动的自然流，称为脑电警戒，其可以通过alpha频段进行分析。它是脑觉醒的指标，可用于量化静息状态下的主观警觉度，从高警觉度、放松唤醒度，到嗜睡和睡眠发作。近期只有两篇论文与脑电警戒直接相关，在2014年之前的研究中，我们推荐Olbrich和Arns的研究。Koo等提出MDD在A2和A3阶段（放松清醒）所花的时间更少，而在B2和B3阶段（嗜睡）花费的时间更多，但是同年Sander等发现抑郁者即使在睡眠被剥夺之后，也会有更高的警惕性，而他们表示还需要进一步的研究并且其得到的结果可能无法与其他研究相媲美。

    同样关于睡眠，Santangeli等用小样本( 10名健康被试，9名抑郁)的睡眠研究发现，抑郁青少年男生的慢波(theta和delta)波幅较低，并且在第一次非快速眼动(Non-Rapid-Eye-Movement，NREM)发生过程中慢波功率上升较慢，其在大脑额区也呈现出了夜间的平缓耗散。慢波振幅的消散方式与抑郁症状的严重程度有关，作者认为抑郁者的睡眠调节可能受损。

   Burkhouse等进行的一项使用情绪面孔呈现任务的工作发现，当前抑郁的青少年对每个情绪面孔都有较强的瞳孔反应。

    对于可能的抑郁症指示物保持开放的态度是重要的，脑电警戒有一定的直观性，因为抑郁往往与睡眠障碍有关，但要注意的是选择性记忆、瞳孔反应、自我意识等其他可能的反应也有可能帮助我们更好地理解抑郁机制。

表6：其他生物标志物的发现汇总

   研究问题

   • Q1: 无创EEG是诊断抑郁症的可靠工具吗？

   无创EEG的使用是安全的，因为它不需要手术，同时也具有很高的时间分辨率，已经在许多研究中被用于对抑郁症进行正确的分类，例如Mahato和Paul、Acharya等、Mohammadi等和Hosseinifard等的研究，即使使用较小的脑电装置，如Bachmann等和Shen等的研究。随着脑电信号研究新方法的发展，如Hinrikus等和Bachmann等对SASI的研究，分类将被进一步改善，并且也将有更好的对大脑抑郁机制的理解；

    • Q2:若仅使用无创EEG，什么是最好的诊断和理解抑郁症的生物标志物

   对于诊断目的，有证据表明gamma频段很重要，theta频段似乎很有希望，HFD量化的信号复杂度提供了可靠的结果。在大脑的神经结构方面，抑郁的大脑似乎具有更随机的结构，因此也建议采用连通性方法。Alpha频段似乎对预后的目的，如检测自杀意念等特异性症状、区分双相抑郁症和单相抑郁症很有用，值得注意的是，焦虑症可能影响了alpha频段偏侧化的许多发现。为了更好地理解脑机制，FC等网络特征是有用的，因为它们可以发现大脑结构中的脑区影响，例如Fingelkurts和Fingelkurts的研究呈现了大脑的3个与反刍和紧张相关的区域。

   研究困难

   研究呈现了许多不同的被探索的特征，它们作为抑郁症生物标志物，有些一致性地存在，但也有一些不一致的结果被发现，其需要进一步研究。

    与Mahato和Paul一样，我们注意到在实验设置上存在许多不一致之处，例如在alpha频段选择上存在差异，如Cai等作者认为alpha频段为8~15Hz，而不是通常的8~12Hz，这可能导致alpha频段偏侧化和功能连接的研究结果不一致。而且，不同的研究在电极定位和参考方面有所不同，Jesulola等作者认为，虽然很多人使用乳突作为参考，但使用全脑平均参考有助于降低噪声，提高信号质量。脑电采集的采样率方面，有些研究使用了250Hz，而有一个使用了128Hz，尽管在单个工作范围内似乎并不存在问题，但采样率越高，分辨率和信号特征(如维度相关性)就越能被更好地计量。在频段功率方面，除了要研究高频波，还要研究较小的采样率，如64Hz，因为它可以获取到高达32Hz的波，有证据表明功率谱的大部分(98%)在0.5~30Hz范围内。

    被试角度，不同研究的样本容量存在差异，经常有不足20个被试(总样本量)的研究，有许多研究被试超过100个，很少会有超过200个被试。样本量对于实现统计意义至关重要，如van der Vinne等建议至少需要300名被试以使对抑郁者的前额alpha频段偏侧化具有稳定的生物学效应，如此考虑的话，我们针对alpha频段偏侧化提出的许多文章可能抽样规模太小，不具备统计意义。

    此外，被试特征在不同研究中存在差异，有些研究被应用于一定的年龄或性别，这些特征很重要，因为它们影响到了大脑的功能，并且可能从而影响到一些生物标志物，如Jesulola等发现右半球alpha频段活跃度增强只能区分抑郁和健康的女性，而不能区分男性。

    除上述外，在考虑用药(用药与否)和诊断时，研究也会有所不同。在治疗难治性抑郁症或治疗预测的研究中，研究含药患者是很自然的，而药物会影响大脑的功能，并可能影响生物标志物，同时药物之间可能存在未知的能够更多地改变脑电信号的相互作用。问卷方面，有不同的问卷被应用于诊断(Gorka等给出了许多问卷的简要说明)，每种问卷都是专注于在某些方面的，最常见的是精神障碍者诊断统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)，其次是贝克抑郁量表(Beck Depression Inventory，BDI)。DSM即使是相当完整的，也可能不是诊断疾病的最新方法，繁多的问卷种类使得研究结果难以比较。

    最后，缺乏包含抑郁个体脑电数据的公开数据集，本研究中仅有一篇文章明确表示该数据可供任何人查询。每一次新的研究可能都要收集自己的数据，克服各种困难，才能开始真正的研究。

    我们建议，如果要研究相一致，未来的工作应该使用全脑平均参考和国际电极定位系统之一，即使是普适研究也要使用标准的频段定义和更高的采样率。对于被试，包括许多年龄、性别不同、有程度较小或明确的共病性的被试，或进行具体研究以检验这些变量的影响。对于心理问卷，请尽可能多地应用于此研究，不仅可以获得更多关于可能共病的信息，更好地描述患者的心理状态，而且能够更容易与其他研究进行比较。最后，请公开数据，尽管很多情况下这是不可能做到的，特别是考虑到病人的隐私时。 

 

结论

   本文是对脑电抑郁生物标志物进行系统的报告，介绍了近年来的许多研究，对每个研究进行了简要的解释和比较，同时也讨论了目前的研究现状、难点，并提出一些方法以解决困难和进一步发展了本课题的研究。我们将潜在的生物标志物分为6类，并得出结论：

• 频段能量: gamma和theta有很好的诊断能力，其他频段可能对使用分类器进行诊断有用；

• alpha频段偏侧化: 几乎没有诊断能力并且容易受焦虑症的影响,似乎它也可以预测特定的症状，特别是那些与情绪波动相关的症状，因为alpha频段偏侧化与趋避模态相关；

• 基于信号的特征: 由Higuchi提出的量化脑电信号的分形维数，在抑郁症患者中似乎更大。关联维数的使用为抑郁症的诊断提供了很好的准确性，但没有提供关于CD值的直接信息；

• 基于网络的特征: 抑郁大脑似乎有自由度更高的网络，而如集聚系数和路径长度这些具体特征提供了抑郁者的冲突值；

• 诱发电位:通常需要分析的具体电位取决于研究背景，但当与具体症状有关时，它们似乎更有用，如记忆改变，情感加工或者妄想思维；

• 其他生物标志物: 具体指脑电警戒，研究发现抑郁者倾向于有睡眠障碍。

有些特征受到噪声的影响，在不同的相似实验中有不同的值，由于抑郁症呈现出与其他神经系统疾病共病性，特别是焦虑症，我们认为，不仅要将抑郁症作为一个单一的整体来研究，而且要研究它的每一个特征。

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