神经科学的一个主要目标是理解如何从皮层的拓扑结构中产生认知。前人的工作中已经描述了一个从感觉运动脑区延伸到代表更抽象功能的脑区的局部功能梯度，但是目前对于研究结构和功能之间的联系，我们仍然缺乏一个总体框架。在这篇文章中，作者通过对人类和猕猴的大脑连接数据进行分解，进而揭示了脑的主要梯度，其一端是有着初级感觉/运动功能的脑区，另一端是多模态脑区（默认网络（DMN））。沿着皮层表面，这些DMN脑区与初级感觉/运动脑区形态学标志物之间有着最大的测地距离。主要梯度还为多个大规模网络提供了一个空间组织框架，并在功能元分析中描述了从单模态到多模态活动的频谱。综上所述，这些结果提供了大脑皮层地形组织的特征，表明DMN在认知中的作用可能来自于它位于层次结构的一个极端位置，从而允许处理与即时感觉输入无关的跨模态信息。该研究发表在PNAS杂志。
介绍
神经科学中的一个关键假设是，大脑皮层的地形结构提供了一个组织原则来约束其认知过程。人脑连接组学领域的最新进展揭示了多个大规模脑网络的存在，每个网络都具有不同的功能profile。有些与主要功能有关，如运动或感知声音和图像；有些则体现了通用功能，如注意力或认知控制；还有一些功能特征尚未得到充分理解，如默认网络（DMN）。虽然目前研究者们已经使用多种方法描述了这些不同网络的地形分布，但是它们之间的特殊空间关系的来源以及它们的功能如何受到限制，目前仍不清楚。
局部处理流的先进性使得大脑出现空间梯度，以支持越来越抽象的表达水平，这种空间梯度通常以一种步进的方式沿着相邻的皮层区域进行延伸。例如，在视觉领域，腹侧枕颞叶将初级视觉皮层神经元编码的简单视觉特征转化为前后颞皮质区更复杂的视觉描述，这有助于在中颞叶和前颞叶中进行多模态语义表征，以捕捉我们所看到、听到和做的意思。同样，在前额叶皮层，有人提出了头-尾梯度，即目标在离运动皮层较远的脑区变得越来越抽象，因为它们越来越多地被排除在操作特定运动表征的选择过程中。与具有感觉区和运动区的脑区分布图所阐明的功能-结构对应非常相似，这些处理梯度提供了空间位置和功能频谱之间越来越抽象的表征映射。
事实证明，处理梯度对于理解特定区域和其他区域中的功能之间的关系非常有用：Mesulam（23）观察到，更多具有抽象功能的皮质的出现可能遵循类似的轨迹，并假说抽象类别来自于跨模式信息的融合（图1C）。 Buckner和Krienen（24）最近提出了 “束缚假说”，他认为，关联皮层与受到功能专门化约束的初级皮层之间的空间距离越来越大，进而获得了其功能属性。这些观点表明，可能存在一个将跨多脑区信息集成到逐渐更抽象的表示形式的宏观梯度。
DMN（默认模式网络）是一个功能强大的系统。最初，通过在外向型任务中的大脑反应试验，研究者们发现了DMN。在记忆中提取信息的任务中，DMN被证明是激活的，例如回忆过去或思考未来，或考虑他人的心理状态。DMN也被认为在与正在进行的环境心理事件（如白日梦和思维游荡）关系不大的状态中发挥作用。然而，由于DMN涉及的认知领域越来越多，人们对DMN在人类认知中的作用还缺乏共识。除了在诸如记忆提取、社会认知和未来思维等状态下发挥积极作用外，最近的研究表明，在复杂的工作记忆任务中，DMN与认知控制相关的脑区是一致的。这一新兴的证据表明，DMN与特定形式的信息内容无关，因此有人认为DMN是整合大脑皮层表征信息的枢纽。
为了在宏观尺度上理解大脑皮层的地形组织，作者通过解决四个关键问题来探索大脑皮层连接的主要变化与结构和功能的地形图之间的关系：
（i）大脑连接的横向梯度是否反映了不同形态间的系统整合？
（ii）这种宏观组织是否与大脑皮层的几何结构有关？
（iii）由主要梯度捕获的组织是否解释了大尺度网络和相关功能在大脑皮层的空间分布？
（iv)这些观察是否为理解DMN在认知中的功能作用提供了一个框架？
图1. 人类和猕猴大脑连接的主要梯度。
图A和图B显示了在人类皮层中存在一个从单模态脑区（暗黑色）到多模态脑区（黄色）频谱。颜色越接近可以解释为连接模式的相似性更大。
（C） Mesulam提出的连接或组织的轮廓分布表明了从离散到单模态脑区到整合的跨模态脑区的一个处理层次。
（D）前两个连接嵌入梯度的模式图。梯度1延伸至初级感觉运动区和跨模态脑区（红色）。梯度2从视觉皮层（蓝色）中分离出运动皮层和听觉皮层（绿色）。
（E）散射图的颜色显示在皮质表面，用于解剖定位。A1，初级听觉；ag，角回；CE，前扣带回；ifg，额下回；infs，额叶中间沟；L，边缘；M1，初级运动；mfg，额中回；mtc，颞中皮质；P，顶叶；Pf，前额叶；phf，海马旁结构；pmc，后内侧皮质；ps，主沟；S1，初级体感；sfg，额叶上回；V1，初级视觉；vmpfc，前额叶腹内侧
方法
大脑连接数据
人类和猕猴大脑的连接数据是从公开数据库获取的。因为采集程序和评估物种间大脑连接的方法各不相同，所以在这里，第一步是将每个物种的数据集转换成一个affinity matrix ，描述成对连接的相似性。
人类
功能磁共振成像数据通过HCP获得，在ConnectomeDB上公开下载。对于每个个体，只做最基本的预处理步骤（时间层矫正，头动矫正，配准，平滑）、空间归一化和15分钟静息态功能磁共振成像扫描数据，使用相关系数计算出功能连接矩阵。该网址可以找到数据的详细信息：www.humanconnectome.org/documentation/S900/820_Group-average_rfMRI_Connectivity_December2015.pdf.
猕猴
猕猴大脑连接数据来源于CoCoMac数据库，并在F99模板空间中使用基于Bonin–Bailey分组的皮层脑区标签。一个核心脑区被移除，因为它与其他脑区没有连接，因此剩下了25个脑区，构建25×25 大小的连接矩阵。
网络嵌入算法
作者使用了非线性降维技术——扩散嵌入，从高维连接数据中寻找了低维嵌入。连接数据包括短连接和远程连接。扩散图将这些关系转换为距离，并将整体连接结构表示为嵌入空间中节点的分布。如果没有适当的内核操作，线性技术（例如主成分分析）将无法投影此类数据。在当前使用的众多非线性降维算法中，作者选择了扩散图嵌入（Diffusion network embedding，这是一种新兴的对网络数据或者说图数据进行非线性降维的方法，主要利用了图嵌入的理论以及对节点离散表示的频谱方法），这是因为扩散的过程会限制影响到图邻域的距离，从而确保连接的稳定表示，而与图的大小无关。先前已有研究将其他类似方法应用于全脑结构连接数据中。扩散图嵌入将高维数据还原为低维表示，该低维表示将几何形状与数据点的概率分布结合在一起。使用适当的归一化随机游走过程，参数α可以控制低维嵌入是否反映集合的几何形状。
由于多种原因，α值为0.5的扩散图非常适合分析大脑的连通性数据。
首先，它们保留了嵌入式空间中数据点之间的全局关系。
其次，与其他技术（例如Isomap）不同，它们对连接矩阵中的噪声更鲁棒。
第三，通过选择适当的α，可以使它们对数据的分布不那么敏感。
第四，特征值减小反映了扩散过程的自然顺序。最大的特征值对应于最慢的过程，从而表示连接模式中最慢的方差。
第五，通过依赖局部距离，它们解决了维数问题，因为随着维数的增加，较小的距离比较大的距离更有意义。
技术上，可以转换先前描述的特定于物种的连接矩阵（表示为L）以定义具有转换矩阵P的马尔可夫链。此转换矩阵的特征向量定义一个嵌入，从而将每个顶点或脑区表示为嵌入空间中的一个点。这些表示之间的相互欧几里德距离反映了图中对应顶点在过渡矩阵定义的扩散过程中的紧密程度。算法1给了伪代码。增加扩散时间（t）可以检查数据的固有几何结构。在本文中，作者使用阻尼正则化过程自动估计了扩散时间。在这种方法中，特征值λi除以1-λi以提供针对小的、嘈杂的特征值的鲁棒性。这种扩散图嵌入先前已应用于task-MRI和fMRI数据。可在https://github.com/ satra /mapalign获得此方法的源代码。
结果
首先，作者分析了描述功能连接模式的最大方差的组成部分，即节点在人类大脑皮层相关关系的空间分布中的一致程度（图1）。功能连接矩阵由91282个皮质和皮质下灰质体素组成，分辨率为2毫米，来自人类连接组项目（HCP）S900的预处理结果。这些数据是基于从820名健康成人身上采集的1小时功能磁共振成像数据算出来的。除了HCP已经实现的连接矩阵的预处理，作者还进行了2 mm FWHM（40）的空间平滑。
为了描绘离散的脑区，作者实现了一种捕捉空间连接模式梯度的方法。这种被称为扩散嵌入（diffusion embedding）的方法比使用线性降维的方法（如主成分分析）更有效地将局部和长距离连接投影到公共空间中。在这里作者称之为“梯度”的结果是无单位的，它标识了脑区沿着各自嵌入轴的位置，这个嵌入轴编码了脑区连接模式中的主要差异。
人和猕猴的主要梯度（Principal Gradient ）
主要梯度（图1A）说明了大脑连接的最大差异（图S2），由初级和单模态视觉、体感/运动和听觉脑区固定在一端，另一端是包括角回、前扣带回、后内侧皮质、颞中回、额叶中上回等脑区，在人类中，这些区域统称为DMN。位于主要梯度两端之间的脑区包括额下沟，内侧沟和颞下沟，这些脑区构成了异质整合区和高阶认知区。
Mesulam最初的提议是受到在猕猴身上进行示踪研究所激发的。为了确定作者的方法是否可以推广到这些数据，作者在一个公开的猴子数据库上进行了同样的嵌入分析。猕猴大脑皮层的主要梯度如图1B所示，与基于人类功能连接的结果相似，一端由视觉和感觉/运动脑区固定，另一端由颞叶内侧和外侧前额叶的高阶跨模态脑区所固定。这种主要梯度的跨物种对应关系表明，这种连接嵌入轴在系统进化论上是一致的，可能代表了皮层扩展的一个主要维度。
人类和猕猴主要梯度的地形图与下面这个说法相一致：大脑连接是沿着横跨主要/单模态和多模态脑区的维度进行组织的，这一组织沿着图1C中的梯度1维度。然而，为了表示跨不同模态的层次整合，以下连接成分应区分主要形态，如图1C所示的梯度2维度。
与Mesulam的假设一致（图1C），占人脑连接中第二大方差的成分只在主要梯度的单模态脑区（图1D）。梯度的一端由与处理视觉输入有关的枕叶脑区来描述，而另一端包括围绕中央沟的感觉运动脑区以及颞叶外侧的听觉脑区（图1E）。此外，由DMN固定在一端的主要梯度包含了几个已经在颞叶和额叶中被描述了的局部处理梯度。描述大脑连接中的其他附加梯度如图S1所示。
图S1. 人脑连接梯度1—梯度5。前五个梯度来自于人脑连接矩阵的扩散嵌入。之所以显示前五个，是因为在第五个分量之后解释方差下降（图S2）。
图S2. 人脑连接扩散嵌入成分的λ值。人脑连接矩阵中的前300个成分的λ值（左）和累积λ值（右）。第一个成分之后的大间隙表示主要梯度的排序是稳定的。
主要梯度中DMN的peak点与初级脑区等距
描述了大脑连接的主要梯度的地形分布之后，作者接下来研究这个梯度是否与大脑皮层的内在几何结构有关。为了做到这一点，作者检查了梯度轴末端的DMN脑区与单模态脑区之间皮层距离是否最大。选择七个穿过主要梯度DMN的peak点，计算了从所有其他节点到这些“种子”节点中的任何一个的最小测地距离。
图2显示出皮质距离再现了主要梯度的空间嵌入的许多特征。四个peak点与中央沟等距，中央沟是初级感觉/运动脑区的标志位置。同样，标志着初级视觉皮质的位置的距状沟也显示出同样的现象。更一般地说，随着主要梯度值的降低，距离明显增加，连接梯度在25mm和40mm之间特别迅速地过渡（图2）。这种关系是通过线性拟合（R2=0.55）得到的。值得注意的是，单模态脑区距离DMN的peak点至少40mm。在对猕猴皮层距离的类似分析中（图S3），作者观察到单模态脑区的距离多模态脑区也差不多如此。总的来说，这一分析表明连接主要梯度反映了皮层组织的宏观结构特征：对应于DMN梯度核心脑区一端的节点与直接控制感知和行为的脑区之间的距离最大。
图2.（A）从皮质表面上的每个点到主要梯度的七个种子节点的最小测地距离（毫米）。白色圆点线表示主要脑区的形态标志，如中央沟、距状沟和颞横回，与周围的DMN peak点等距（箭头所示）。
（B）七个peak点位置的测地线距离与主要梯度（R2=0.55）之间呈现负相关。
主要梯度捕捉到了大尺度网络的空间布局
作者接下来研究这种梯度分布在多大程度上捕捉了内在功能连接网络的宏观布局。尽管大规模静息态网络具有很高的可重复性，但没有一个清晰的空间模式来解释一个网络到另一个网络的转换。作者研究了由Yeo等人提出的广泛使用的七网络模型。沿着主要梯度的每个网络的位置由图3A所示。
图3显示网络并非沿着该梯度随机分布，相反，如图3B中的方框图所示，来自同一网络的节点倾向于在相似的位置聚集。重要的是，在此分区中识别出的DMN（图3，红色）在主要梯度上占据一个极端位置，并与视觉（图3，紫色）和运动（图3，蓝色）网络（位于该网络中）呈现出最大隔离。另一个极端是边缘网络（图3，米色），它包括了范围广泛的值。但是，该网络的空间分布可能是由于用于分割的原始数据中的低信噪比造成的，因此可能无法准确地反映其内部脑区的功能连接。大脑连接的主要梯度为大型网络的空间排序提供了框架。此外，主要梯度捕获了这些网络之间相似的重复过渡，这些过渡发生在整个皮层叶上（图3C）。作者将这种一致的排列表示为图3D中的示意图。值得注意的是，每个网络的离群梯度值主要位于其边界处，这表明在某些情况下，主要梯度描述了由离散网络分段掩盖的逐步连接过渡。
图3.（A）七个网络中的每一个的主要梯度值呈现为（B）按平均值排序的方框图。（C）显示了由主要梯度捕获的网络空间邻接的重复模式。（D）静息态网络的空间关系示意图。
功能沿主要梯度进行分布
最后，作者分析探讨了位于梯度DMN一端的脑区是否服务于从感知和行为中抽象出来的功能。作者使用Eurosynth数据库进行了一项元分析（也使用BrainMap数据库进行了相应的分析（S6和S7））。图4显示，单模态的特征是描述动作和感知的术语，例如“运动”、“视觉感知”、“多感官处理”和“听觉处理”，而以DMN的特征是强调诸如“社会认知”、“言语语义学”和“自我记忆”等术语，这些任务依赖于从特定的感觉和运动过程中抽象出来的复杂表现。在这两个极端之间，作者观察到了与上述背侧注意和显著性网络相对应的脑区的一般功能，如“提示注意”、“抑制”和“工作记忆”（图3D）。
图4. 使用24个主题术语进行感兴趣脑区的NeuroSynth 元分析。各术语按沿梯度的位置进行加权平均，并排序。感觉加工术语位于最上面，其次是一般的认知功能，然后是高阶抽象认知和记忆相关。
图S6. BrainMap行为术语。关于主要梯度的BrainMap行为术语的元分析。
图S7. BrainMap范式术语。关于主要梯度的BrainMap范式术语的元分析。
总结
作者的分析描述了人脑连接中皮层组织的主要梯度，一端由与感知行动有关的系统固定，另一端由与DMN相对应的多模态联合脑区固定（图1）。一项利用猕猴研究中的纤维示踪数据进行的对比分析发现了一个相应的梯度，这为这种连接梯度轴可能在系统进化上是保守的提供了初步证据。在DMN中，主要梯度对应于皮质区域的固有几何结构，沿着皮质表面与初级感觉/运动脑区的测地距离最大，这进一步表明该轴可能为核心组织提供一个重要的蓝图（图2）。作者还发现，大范围的网络沿着这个轴排列，在整个大脑皮层中不一致的相邻网络之间有相同的转换（图3）。最后，一个以任务为基础的元分析描述了这个梯度的功能属性。
DMN位于主要梯度一端的位置为理解认知的作用提供了一个组织原则。首先，这些发现提供了解剖学上的支持，解释了为什么DMN与直接刺激输入无关的过程，比如白日梦或游荡。在功能连接和解剖空间中，DMN与涉及感知和行动的系统之间的距离最大，这表明这些脑区的神经活动可能与直接环境输入相对分离。
主要梯度说明了大脑中更广泛的地形或大规模连接的组织，这解释了大脑皮层局部加工流程的空间排列。值得注意的是，这项工作的结果与最近研究者指出的外侧额叶内的头-尾处理梯度一致。随着多模态皮层分割的最新进展（Glasser 2016），本文中的方法提供了一种描述皮质嵌入结构的补充手段。需要进一步的研究来更好地描述大规模连接模式之间的不同转换类型。
现在人们普遍认为DMN很重要，因为它允许大脑独立于此时此地的认知处理。这种能力是适应性的，因为它是高度灵活的：对刺激的更抽象的表示能够产生替代行为，允许原始性和创造性思维融合。沿着这些思路，大脑-行为共变的“正-负”轴描述了一个相似的连接谱，区分了DMN和感觉/运动脑区。除了支持创造力和计划，DMN还涉及到几乎所有的精神疾病，因为它表明理解世界的能力可能会带来成本和收益，而不是仅仅只是看到这个世界。
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