JAMA Neurology：视神经炎患者视觉系统的解剖连接及功能网络的改变

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JAMA Neurology：视神经炎患者视觉系统的解剖连接及功能网络的改变

发布者：admin 发布时间：2020/9/7

来自以色列耶路撒冷的Hadassah-Hebrew大学医学部的NettaLevin团队在JAMANeurology发文，该团队认为多发性硬化的临床预后不仅与髓鞘再生有关，同时也与适应性重组有关。因此，其研究探讨视神经炎患者解剖性和功能性视觉网络特征，评估每种连接形式的相对权重进而评估其预测视力的情况。

文献导读：在对疾病问题的研究中，病人的异质性相比于在健康被试上进行实验带来的随机效应的影响要更大，因此，在常用的参数统计中，受到异常值影响而带来的对统计结果的影响也成为了此类实验中重要的内容。其实，除了使用非参统计的方法以外，仔细的对自己研究中的被试的数据特征通过不同方法进行详尽的了解是另外一种解决自己研究问题的重要方法。因为，这样的操作会使得的你的研究假设最大程度的被发掘。
在这篇文章中，作者的研究重点在于明确视神经炎患者解剖性和功能性视觉网络特征，而后通过评估每种连接形式的相对权重进而评估其预测视力的情况。作者使用了多模态的研究方法，使用DTI来衡量结构连接，使用静息态fMRI来衡量功能连接。作者做了详尽的个体特征的处理，除了对各种临床测量数据进行收集和分析外，作者在发现不伴有视神经炎组（非ON组）被试双侧的视觉诱发电位VEP值与伴有视神经炎组（ON组）患侧的视觉诱发电位VEP值没有显著差异时，对数据进行了详细的分析，发现3名未被临床诊断为ON组的病人本就存在VEP延长的临床症状，在对数据进行剔除后，对两组VEP值数据的统计就符合了原有假设和以往的研究结果。这说明临床诊断是一个综合的过程，期间要权衡多项指标，而其中某一项指标的变化在个体上存在一定的非典型表现，而这种表现不是简单的异常值，只有你对于自己的研究群体和研究对象的表现和数据特征相当熟悉才可以完成这样的操作。因此，对统计方法的使用的适切是由你对数据特征的了解和你的假设检验的逻辑链来支撑的。

最后，作者的研究结果表明，CIS患者(也可以被认为是MS早期)的DTI纤维的局部损伤并未呈现出跨突触式的导致远端的纤维损伤，这样的结果与此前的大多研究结果不一致，但是功能连接的结果表明，即使存在完整的解剖网络，其视觉网络的功能连接仍旧可能发生改变。

实验设计：纳入2011年3月11日至2014年5月26日期间的39名CIS（临床孤立综合征）患者，其中18名患者伴视神经炎（ON），21名患者不伴有视神经炎（非ON）。用DTI图评估其解剖连接，用静息态fMRI评估其功能连接。其中视觉传导通路包括：视束，视放射和胼胝体纤维以及静息态视觉网络。

方法：对连接的改变进行量化，并进行组间比较确定ON组与视觉网络的关联。

结果：本组共18例CIS伴ON患者，其中女性患者11例(61%)，年龄的均值（方差）为32.83(8.53)岁，其中CIS不伴ON的患者 21例，女性为11例，（52%），平均年龄(方差)为30.86岁(7.54岁)。扩散张量成像结果显示，CIS伴ON患者视束的扩散系数减低（与非ON患者相比），(平均值（方差）FA值为，0.35 [0.03] vs 0.38 [0.03];P < .01)，提示ON患者视束的轴索损伤是由视神经炎延长所致。组间比较结果显示：既没有视放射也没有胼胝体纤维的完整性受损。然而，在一个完整的后膝状体解剖网络中，伴ON患者的视觉网络内的功能连通性较高。皮质运动相关区域的功能连接与视觉诱发电位测量传导速度呈负相关(r = - 0.59;P <. 05)。

结论：在本次研究中，局部视神经脱髓鞘损伤并不影响远端的纤维束改变，但即使存在完整的解剖网络，其视觉网络的功能连接可能发生改变。这些功能网络的改变可能是视觉恢复的一部分过程，但需要进一步的研究来阐明这一过程

研究背景：

多发性硬化（MS）起源于神经病理学观察到脑白质中存在大量的局灶性‘斑块样’病灶。因此，MS的神经影像研究最初关注点在于病灶的定位和负荷量。然后，病灶的负荷与临床残疾表现之间存在明显的不一致，表明其损伤远远超过局灶性炎性病灶的范围，因此，我们应该将大脑作为一个整体进行评估。

白质纤维束的局部病灶可能会通过解剖连接进一步的影响远处的结构。不仅如此，这种连接也可能会通过一起共事的脑区之间的共同区域所影响。在这种情况下，一个模块的损伤将会影响网络内的其他模块。在MS中，功能连接的改变可以被认为是一种代偿性的改变，推测这种改变可能是病灶负荷与临床表现之间的弱相关的原因之一。

视神经炎（ON），以其特有的临床表现和视觉传导通路，适合于使用多种结构性和功能性视力和影像技术进行研究，且在近期的研究中被认为是一个研究MS组织损伤和修复病理过程的体内模型。
方法：

被试：纳入2011年3月11日至2014年5月26日期间的39名CIS患者，其中18名患者伴视神经炎（ON），21名患者不伴有视神经炎（非ON）。作者对两组人的临床症状和视神经生理状况进行了详细的检查和统计（严格的被试控制是优秀的实验的基本操作了），详细内容见表一（ON组）和表二（非ON组）。
表一 ON组的人口统计学资料及临床测量表现表二非ON组的人口统计学资料及临床测量表现

表二非ON组的人口统计学资料及临床测量表现

数据处理过程：

1.通过使用早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)图表评估被试的视力测定（VA）。视网膜乳头周围神经纤维层（pRNFL）厚度通过光学相干断层成像术（OCT）测量。对每个伴有ON的被试受损侧及对侧的值分开测量。不伴有ON的MS的被试双侧视力测定无明显差异。每个被试的平均值都被计算。

2.视觉诱发电位通过VEP系统仪器记录。高于111毫秒以上被定义为异常。视力受损侧及对侧将分开测量。不伴有ON的MS的被试双侧视力VEP值无明显差异。每个被试的平均值都被计算。

3. MRI后处理(3.0T MRI 采集高分辨率T1序列、FLAIR序列、DTI序列以及BOLD序列，采集参数为常规设置，无特殊之处)

（1） DTI后处理：

使用mrVista softwarepackage (VISTA Lab, StanfordUniversity，http://vistalab.stanford.edu/software/，这个工具包可以直接在windows上运行，感兴趣的朋友可以去网站下载，除了DTI的工具包外，还有灰质结构的以及功能数据的，git开源) 软件做DTI预处理及纤维追踪。使用概率性纤维追踪技术(ConTrack; VISTA Lab, Stanford University)追踪视觉传导通路纤维（视束及视放射），以及确定性线性纤维追踪算法（mrVista）追踪胼胝体纤维以及5大脑区纤维（包括枕、后顶、上顶、上额以及颞部）。DTI的指标包括FA值、AD值以及RD值。

（2）病灶体积：

在FLAIR序列（液体衰减反转回复序列，即T2加权像，T2加权结构像对组织成像更加敏感，能够更好的将病灶信号显示出来）上对白质病变进行分割，并计算视觉传导通路上的病灶体积（mrVista ROI tools）。

（3）FMRI后处理：

使用BrainVoyager QX软件（荷兰公司的商业处理软件，在windows下有exe软件可以直接使用，非免费（可联系我购买），优势是集成了大量的数据处理方法还有就是数据处理速度很快）处理BOLD图像。用独立成分分析方法分析数据。

每个被试的每侧大脑半球提取3个视觉网络相关的ROI区。用解剖结构定义距状沟，由激活的成分来定义枕外侧复合体区及颞中脑区（具体的操作方法为从解剖结构学上定义胼胝体沟，从功能上来定义枕外侧复合体(LOC)和颞中区(MT)，这两个区域分别为被物体和运动处理选择性激活的区域，这些定义来源于以往的研究中，如果需要，请看参考文献Sustained motion perceptiondeficit following optic neuritis Behavioral andcortical evidence）。

统计分析：

使用双样本t检验比较伴0N组与不伴ON组的FA、AD以及RD平均值（双尾，p<0.05，置换检验校正）。使用Pearson相关分析和线性回归分析视束、视放射以及胼胝体枕部纤维分别与功能连接z值之间的关系以及pRNFL厚度值与（FC）z值之间和VEP P100值与(FC) z值之间的相关性。同时也分析pRNFL厚度值与扩散张量值、VEP P100值与扩散张量值之间的相关性（双尾，p<0.05）。

为了控制急性ON发作后1-3个月内被招募为被试发作时间的影响，作者建立了一个线性回归模型，以FC的Z值为因变量，发作时间为自变量。为了控制病灶对被试的影响，第二个回归模型以视束及视放射上的病灶负荷为自变量。

结果：

39例CIS患者中，18例伴有ON，其中11例（61%）为女性，平均（方差）年龄为32.83（8.53）。剩余21例CIS患者中不伴有ON，其中11例（52%）为女性，平均（方差）年龄为30.86（7.54）。

VA值正常范围在0.8以上，其中一个伴ON患者的VA值为0.5。伴ON组患侧平均（方差）VA值为0.92（0.36），健侧平均（方差）VA值为1.19（0.36），不伴ON组双侧平均（方差）VA值为1.08（0.28）。伴ON患者患侧与健侧VA值有统计学差异（p<0.01）。

与伴ON（视神经炎）组健侧、不伴ON组患者比较，伴ON组患侧pRNFL均值（方差）厚度值显著减低。不伴ON组患侧双侧厚度值无显著差异。

与伴ON组健侧（即视神经不受损侧，作者在前文的测量中说明了分开测量健侧和患侧）相比，伴ON组患侧VEP 100潜伏期延长。不伴ON组患侧双侧VEP值与伴ON组健侧及患侧相比，均无显著差异。导致这样的结果源于3个不伴ON患者双侧的VEP潜伏期延长，当把3个被试排查后，不伴ON组患侧双侧VEP值与伴ON组患侧相比，存在显著差异（细节的被试质量检查，将会大大提升你的统计效力！）。这3个被试在临床表现并未被诊断为伴有视神经炎，这样的情况有可能会发在MS中，即没有表现为视神经炎也可以存在VEP潜伏期延长。

解剖学连接：

视束：

在参与者的图像上追踪视束纤维(图1A)。在纤维束上分为30个点进行统计。与不伴ON患者相比，伴ON患者右侧视束的FA值显著减低（图1B），在后2/3段纤维上差异显著（对长纤维进行分段，然后分段统计相比于比较一整条纤维的均值更加精确）。在13-20个分段点的差异通过多重比较校正。同时，AD值也表现出显著差异，但RD值无明显差异（图1C、图1D）。

为了进一步探讨视束扩散张量（FA）的改变是不是源于视网膜乳头神经纤维层的厚度损伤。由于每个视束接受来自对侧鼻侧视网膜的信息，因此作者将受损侧鼻侧pRNFL厚度值与对侧的视束扩散指标做相关分析。结果显示受损侧鼻侧pRNFL(视网膜乳头周围神经纤维层)厚度值与对侧后1/3视束FA值呈正相关（r = 0.68; P < 0.01）。这样的相关性并未在其他视束段显示，也未在不伴有ON患者及ON患者健侧上显示。

图1 视束DTI追踪结果图

视放射：

在参与者的图像上追踪视放射纤维(图2A)。与不伴ON（视神经炎）患者相比，伴ON患者视放射区的扩散张量参数没有差异（包括AD、RD和FA值，图2B）。16例（89%）伴ON患者和18例（86%）不伴ON患者的视放射区域有病灶。

伴ON患者的视放射区域病灶体积在0-542mm³之间，不伴ON患者的体积在0-604mm³，且两组之间无统计学差异（图2C）。尽管两组人群的视放射区的病灶存在异质性，但两组之间的FA值无明显异常，这可能表明病灶的体积与纤维束的完整性相关性较小。同时，pRNFL(视网膜乳头周围神经纤维层)厚度值与视放射区的扩散张量值无相关性。

图2 视放射FA统计结果图

颞枕部-枕部纤维束：

图3 颞枕部-枕部纤维束FA、AD和RD统计结果图

作者分割并比较了穿过胼胝体的5大纤维束组，这是脑白质结构中最大的纤维束且是促进2个大脑半球交流的重要的结构（图3A，枕部组为红色，后份-顶叶组为黄色，上份-顶叶组为蓝色，上份-额叶组为蓝色，颞叶组为紫色）。组间比较结果显示胼胝体的体积（5大纤维束组）没有差异，比如：伴ON（视神经炎）患者组与不伴ON组间胼胝体的内部结构无明显差异（图3B，枕部组）。而且，组间比较结果显示胼胝体的扩散张量没有差异（图3C，枕部组，同样的结果在显示在其他的胼胝体分段组中）。
功能连接：静息态视觉网络连接提取每个被试的静息态视觉网络。伴ON患者及不伴ON患者组内激活脑区显示在t图（图4A）。使用t检验寻找组间差异，有统计学意义的差异脑区在图中呈现。与不伴ON患者组比较，伴ON患者距状沟脑区以及LOC及MT视觉区的网络连接增强（图4B）。为了进一步做相关分析，将这3个ROI区的值进行z转化（使相关r值的数据服从正态的一般操作）。组间比较其z值无明显差异。

图4 功能连接结果

为了进一步研究功能连接的强度是否会受到视觉传入质量的影响，作者计算了这3个ROI区的功能连接z值与VEP100潜伏期及pRNFL厚度值的相关性（Fig5）。结果显示眼间VEP潜伏期差值（ΔVEP，受损侧VEP100－健侧VEP100）与右侧MT的FC值呈负相关性（图5A，n=13；r = –0.59; P< .05）。类似的结果显示，尽管未达到统计学差异，但是受损侧的VEP值与右侧的MT功能连接呈负相关的趋势。该相关性未达到统计学上差异的原因是存在单个异常值，（将该异常值剔除后，r = –0.74; P < .01），这表明ΔVEP的差异结果是源于受损侧影响。这样的相关性未在左侧MT及其他ROI区呈现出来。

在不伴有ON（视神经炎）患者组中的平均VEP100潜伏期值与左侧MT的FC连接也呈现出这样的负相关性（图5B，n = 10; r = –0.72; P < .05）。值得注意的是，这样的结果是由3个被试的潜伏期值延长导致的。这样的相关性未在其他ROI区呈现出来。

pRNFL厚度与视觉网络FC的z值之间无相关性。回归模型的结果显示，没有一个自变量能够作为预测变量（P < .05），这意味着无论是发作次数还是病灶负荷都不能预测视觉网络的FC变化。

图5 功能连接相关分析

一句话总结：局部视神经脱髓鞘损伤并不影响远端的纤维束改变，但即使存在完整的解剖网络，其视觉网络的功能连接可能发生改变。

来自文末的小尾巴：CIS(也可以被认为是MS早期)的DTI纤维的局部损伤并未呈现出跨突触式的导致远端的纤维损伤，这样的结果与此前的大多研究结果不一致（研究结果是如何就是如何，无需非要验证前人的结果，孰对孰错没有金标准），作者基于此结果进一步发现了相应的功能网络的差异。

本篇文章从技术层面上来说，并不是一个用到多么复杂的方法的文章，而且将多模态的研究方法（以DTI→BOLD为中心，与OCT，VEP及视力量表之间做相关）实际性的探讨伴视神经炎患者的差异（再次强调临床的重要性）。同样的，方法也重要，磨刀不误砍柴工，思影科技有限公司提供的DTI及fMRI培训班可提供相应的数据处理流程教程，助君更上一层楼。